ALK抑制剂已成为ALK融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼已经先后在中国获批ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗适应证。ASCEND-8研究亚洲亚组数据在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，该研究的最大亮点是什么？为临床实践带来了怎样的启示？ALK抑制剂未来的探索方向是什么？【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授进行深入解读。
上海市胸科医院呼吸内科主任
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市胸部肿瘤研究所副所长
上海第二医科大学博士及博士后导师
上海市胸科医院药物临床研究机构主任
亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
国务院特殊津贴
国家药监局（CFDA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
疗效安全“双丰收”，塞瑞替尼成为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗优选
韩宝惠教授：ALK阳性肺癌的发生率大约是7%~10%，它对肿瘤生物学行为具有驱动作用，因此ALK靶点被发现后，就出现了针对ALK融合突变的抑制剂，并且取得了良好的治疗效果。到目前为止，我国批准用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的药物有三个，一个一代药物克唑替尼；最近两年两个二代ALK抑制剂——阿来替尼和塞瑞替尼也获批用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。塞瑞替尼是2020年5月获得国家药品监督管理局批准增加一线治疗适应证的二代ALK抑制剂。二代药物之所以优于一代药物，是因为在以下几个方面具有突出的优势：一是对于ALK阳性晚期NSCLC具有更长的无进展生存期（PFS），二是二代抑制剂对脑转移具有更好的治疗作用，而且长期使用安全性数据良好。所以，目前ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗已经走进了一个更新换代的新时代，二代ALK抑制剂已经全面进入ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。 因此谈到ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗选择，二代ALK抑制剂可能更为优越。塞瑞替尼是一个优秀的二代抑制剂，在很多临床研究中表现出非常好的疗效，安全性数据可圈可点，而且有基于中国人群的数据，在临床实践中也摸索出了更低剂量和更好的服用方法，所以在选择ALK抑制剂的时候，塞瑞替尼等二代药物是良好的选择。
ASCEND-8研究包括中国台湾在内的亚洲人群3年OS率93%，450mg随餐口服带来疗效安全双获益
韩宝惠教授：ASCEND-8临床研究是ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的大型多中心随机对照临床研究。亚洲亚组分析[1]最大的亮点是报道的3年总生存（OS）率高达93%，和历史上同类研究相比具有大幅度的提高，例如另一个二代ALK抑制剂阿来替尼的3年OS率为67%[2]。当然由于不同的入组时间、入排标准等差别，两者之间不是头对头比较，不一定具有完全的可比性，但是从研究中还是可以看到塞瑞替尼的PFS转化成OS的优势巨大，这是ASCEND-8研究最具亮点的地方。
第二大亮点是该研究创立了一种新的塞瑞替尼服药模式——随餐口服，而且随餐服药剂量是450mg。过去塞瑞替尼获批时的标准推荐剂量750mg空腹。750mg空腹服用对于部分患者存在耐受性不佳的问题，因此如何在不降低疗效的前提下提高治疗依从性是临床上需要解决的问题。450mg随餐口服不影响药物吸收和血药浓度，增加了患者的依从性，从而保证了药物血药浓度的稳定性[3,4]。虽然降低了剂量，但是药物浓度稳定性提高，有效率随之提高，患者依从性也随之提高，因此安全性和疗效都获得了很大改善。
ALK抑制剂的探索新方向：新药研发，治疗前移和联合模式
韩宝惠教授：ALK是NSCLC中继EGFR通路后发现的第二个驱动基因，因此ALK通路具有非常多的临床研究和新药研发，除了刚才讲到的第二代药物，还有第三代药物如Lorlatinib也取得了非常好的一线应用和耐药后应用的最新循证医学证据。此外，现在第四代药物正在进行Ⅰ期临床研究。所以，ALK通路从一代到四代的研发层层推进，而且从耐药后治疗推进到一线治疗，这是ALK抑制剂发展的规律。
药物的发展也不限于晚期NSCLC。在EGFR敏感突变人群中的研究给我们带来了很好的研究经验，那就是新辅助和辅助治疗。ALK阳性的ⅡB~ⅢA期的术后患者中，可以设计ALK抑制剂对比传统化疗术后辅助治疗的对照研究来发现这部分人群的最佳辅助治疗模式。另外还可以前移到新辅助治疗，对于ALK阳性局部晚期患者可以通过新辅助靶向治疗降期后再进行手术，这也需要做多中心的随机对照研究来证实。
第三个方面就是靶向治疗的联合治疗，例如联合抗血管生成治疗，包括抗血管生成的小分子药物或者大分子单抗，是否能够提高疗效或克服耐药都需要有重 点地设计多中心临床研究来回答，所以联合治疗可能是未来ALK通路中重要的研究领域。此外，ALK抑制剂耐药后部分存在有针对性的靶点，而没有靶点的可以探索免疫治疗的应用价值，类似于EGFR突变中的IMpower 150研究模式，也就是PD-1/L1抑制剂联合抗血管生成治疗和化疗，可能会克服目前ALK通路耐药后的治疗难题，这些都需要进行更多的临床研究来探索。
关于2020 ESMO大会发布塞瑞替尼ASCEND-8亚洲亚组[1]的更多内容
ASCEND-8研究设计和亚洲亚组分析的意义
ASCEND-8研究为随机交叉食物效应研究，旨在探索随餐给药减量方案对比750mg空腹的安全性及有效性。2015年4月20日至2017年11月21日，研究共入组24个国家87个中心的306名患者，其中37%的患者为包括中国台湾患者在内的亚洲人群。
图1. 研究设计
今年ESMO上，对比塞瑞替尼450mg随餐与750mg空腹疗效和安全性的ASCEND-8研究亚洲人群数据首次向全球公布。截至数据截止（2020年3月6日），74例初治的亚洲患者构成了亚洲亚组（450mg随餐组，n=29；600mg随餐组，n=19；750mg空腹组，n=26）。基线时，450mg随餐组比750mg空腹组有更多的脑转移患者（44.8% vs 26.9%），而除性别、脑转移/骨转移（450mg组脑/骨转移发生率更高）外，各组间亚洲人群基线特征无显著差异，因此，尽管研究为Ⅰ期临床研究，但各组间具有可比性。数据截止时，亚洲亚组有38名（51.4%）患者仍在进行治疗，停止治疗的最常见的原因是疾病进展（25/74，33.8%）。
表1. 患者基线情况
① 3年生存率创新高，450mg随餐组达93.1%
亚洲亚组患者中，三组的中位OS均未达到。在12个月、24个月、36个月OS率方面，450mg随餐组均更佳。450mg随餐组和750mg空腹组的12个月OS率分别是96.6% vs 80.6%，24个月和36个月OS率均为93.1% vs 70.9%。
表2. 中位OS和OS率
图2. OS曲线
② 450mg随餐组近六成患者3年无进展
亚洲亚组中，450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组经BIRC评估的中位PFS分别为不可估（NE）、21.9个月和8.2个月。与750mg空腹组相比，450mg随餐组的12个月、24个月、36个月PFS率在数值上均更高，450mg随餐组和750mg空腹组的12个月PFS率分别是85.8% vs 42.3%，24个月PFS率分别是58.9% vs 22.0%，36个月PFS率分别是58.9% vs 0。
表3. BIRC评估的PFS
图3. BIRC评估的PFS曲线
③初始强效，持久反应
亚洲亚组中，基于BIRC评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）与总体初治人群相当。450mg随餐组的ORR和DCR在数值上均高于750mg空腹组，两组的ORR分别是82.8%和76.9%，DCR分别是96.6%和88.5%。
表4. BIRC评估的疗效
450mg随餐组和750mg空腹组的起效时间相当，中位起效时间（TTR）均为6周，而两组的中位缓解持续时间（DOR）分别是NE和13.2个月，此外，450mg随餐组3年DOR率为68.2%。
图4. BIRC评估的DOR曲线
塞瑞替尼450mg随餐服用在亚洲人群中依从性和安全性都优于750mg空腹组
① 提高患者依从性，剂量强度增加
药物暴露方面，450mg随餐组与750mg空腹组患者中位相对剂量强度分别为96.73%和85.82%。450mg随餐组的中位治疗暴露时间相比750mg空腹组延长了3.5个月（96.14周 vs 82.21周）。
图5. 450mg随餐组与750mg空腹组患者中位相对剂量强度和中位治疗暴露时间
② 450mg随餐有效降低胃肠道毒性
安全性方面，和750mg空腹组相比，450mg随餐组可显著降低胃肠道不良事件（AE）发生率。450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组任意级别胃肠道AE（恶心、腹泻和呕吐）的发生率分别是82.8%、78.9%和96.2%。三组中各有1例（3.4%）、1例（5.3%）和2例（7.7%）患者发生3/4级胃肠道AE。
表5. 胃肠道AE情况汇总
ASCEND-8研究海报：
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往期精彩回顾：
【医诺学院】吴一龙教授：祝贺塞瑞替尼中国一线适应证获批，减量增效为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗提供新选择！
【医诺学院】吴一龙教授点评：ESMO大会公布塞瑞替尼ASCEND-8亚洲亚组数据，3年OS率高达93%
【医诺学院】龙浩教授和杨衿记教授点评：重新认识塞瑞替尼，ASCEND-8研究亚洲亚组分析惊喜频出，ALK精准之路欣欣向荣
1. Cho et al. Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) in the ASCEND-8 trial. 2020 ESMO Abs 1348P.
2. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Ann Oncol, 2020, 31(8):1056-1064.
3. Cho BC, Kim DW, Bearz A, et al. ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 Mg or 600 Mg, Taken With a Low-Fat Meal Versus 750 Mg in Fasted State in Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367. doi: 10.1016/j.jtho.2017.07.005. Epub 2017 Jul 17.
4. B. C. Cho et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)–Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study[J]. Journal of Thoracic Oncology. 14, 1255–1265 (2019).
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