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【JAMA 】ER和HER2水平影响曲妥珠单抗的疗效：HERA试验再分析

2016年05月08日

编译：王鑫

来源：肿瘤资讯

背景

HER2是乳腺癌患者重要预后指标，也是靶向抗HER2药物的疗效预测指标。抗HER2药物适用于HER2扩增或蛋白过表达患者。ER表达和HER2扩增水平呈负相关，HER2扩增越高ER表达越低（包括蛋白和mRNA水平），二者生物学关系复杂，ER和HER2可能都会影响曲妥珠单抗疗效。在辅助治疗中ER表达水平高低与曲妥珠单抗获益关系还不明确。有研究表明HER2+患者曲妥珠单抗新辅助治疗中与ER+ 比ER-患者完全病理缓解率低，提示雌激素信号通路可能影响抗HER2药物的疗效。本项研究验证是否ER+而HER2低水平患者中曲妥珠单抗获益会下降。

研究内容

HERA试验是一项国际、多中心、随机的临床试验，2001年至2005年入组HER2阳性早期乳腺癌5099例，在完成局部治疗和最低4周期化疗后，随机分为3组：第一组接受曲妥珠单抗治疗2年（1694例），第二组接受曲妥珠单抗治疗1年（1694例），第三组为观察组（1693例）。激素受体阳性患者接受内分泌治疗。主要和次要终点为意向研究人群（ITT）DFS和OS。

3037例（59.6%）患者ER免疫组化（IHC）检测和HER2的FISH检测为队列1。615例（12.2%）行雌激素受体α基因（ESR1）和ERBB1的RNA检测为队列2（见图1）。

图1：研究分组和相应的风险比

FISH检测HER2比值≥2到＜5为低水平，≥5为高水平。免疫组化（IHC）肿瘤细胞染色≥10%为ER阳性。逆概率加权法（IPW）和删失调整交叉，COX比例风险回归模型评估治疗的相互作用、ER状态、HER2扩增。

结果

（1）中位随访时间8年。与观察组相比，接受为期1年曲妥珠单抗治疗的患者组，在DFS和OS方面改善方面具有统计学意义。接受2年和1年曲妥珠单抗治疗患者DFS相似，1年时分别为89.1% 和 86.7%，5年分别为81.6% 和81.0%，8年分别为75.8%和76.0%。

（2）在队列1中，ER阴性患者HER2扩增高水平占66.0%（1030 /1560），而ER阳性患者HER2扩增高水平占54.3%（791 / 1458）,差异具有统计学意义（P < .001）。

（3）在队列1中，除ER阳性、HER2低水平（比值≥2 to <5）外，其他ER、HER2水平DFS和OS均获益(ITT人群DFS: 交互作用P= 0.07，删失P=0 .02，IPW P=0 .03；ITT人群OS 交互作用P =0 .007，删失 P= 0.04， IPW P = 0.03)，见图2、图3。

图2：根据ER状态和HER2水平高低的DFS森林图

图3：根据ER状态和HER2水平高低的OS森林图

（4）在队列2中，ESR1有明显预测作用(DFS的交互作用P = 0.06; OS的交互作用P = .02)。提示在高表达ESR1的乳腺癌中曲妥珠单抗治疗获益较少，见图4。

图4：根据ESR1三分位数的DFS和OS森林图

结论

ER阳性而FIH检测HER2比值低（(≥2 to <5)），或雌激素受体α基因（ESR1）水平高的HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗中获益降低。可能解释HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗疗效不一致，在某些ER阳性患者中ER比HER2可能更重要。

点评

NSABP B31研究发现在ESR1高表达而ERBB低水平患者不能从曲妥珠单抗辅助治疗中受益。B31研究支持ER通路在抗HER2治疗中发挥重要作用，目前具体机制不清楚。作者推测在ER高表达患者中HER2通路受到抑制。

HERA试验是改变临床实践的重大研究，确立1年曲妥珠单抗辅助治疗仍是早期HER2阳性乳腺癌的标准治疗。HERA研究后续数据分析更加可靠和易为临床接受。我们如何使用这些研究结论。与其他亚组比较，ER+、HER2低水平组HR仍接近1，这类患者患者依然倾向在曲妥珠单抗治疗获益。我们应理解为ER表达对曲妥珠单抗治疗获益有一定的影响，但不足以改变临床实践。研究发现ER表达和HER2表达正相反，在ER阴性患者HER2 FISH比值和基因拷贝数明显升高。但基础研究提示HER2和ER通路相互影响，例如HER2激活引起下游ERK1/2MAPK超活化，而MAPK超活化诱导ER表达缺失，抑制MAPK超活化可恢复ER表达，提示MAPK超活化在ER表达中起重要作用。同时ER表达依赖于体内激素水平和MAPK。根据生物学假设提出另一个临床假设，ER+、HER2+抑制一条通路会引起另一条通路激活，同时抑制两条通路可能是最好选择。

责任编辑：king

参考文献

1．Sherene Loi et al: Effects of Estrogen Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 Levels on the Efficacy of Trastuzumab A Secondary Analysis of the HERA Trial. JAMA ONCOLOGY. April 21, 2016.

2．Anne F. Schott Adjuvant Trastuzumab Benefit in Patients Diagnosed With Triple-Positive Breast Cancer. JAMA ONCOLOGY. April 21, 2016.

尾巴位置

2019年04月19日

摄足

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 肿瘤内科

好文

2016年05月22日

jacky

歙县人民医院 | 肿瘤科

收藏了

2016年05月10日

黄

安徽中医药大学第一附属医院 | 内科

综合分析，全面考虑，才有良好的疗效