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恶性胸膜间皮瘤的免疫治疗——曙光已现，未来不远！

2020年11月11日

整理：月下荷花

来源：肿瘤资讯

间皮瘤是一组少见但却具有高度侵袭性的疾病，其中80%来源于胸膜间皮细胞，称之为恶性胸膜间皮瘤（MPM），其余的间皮瘤则来自腹膜间皮细胞。间皮瘤的主要风险因素包括：石棉接触史；遗传学因素，如BAP1基因表达缺失（BRCA1相关蛋白1），但多为体系突变，胚系突变罕见。间皮瘤的总体预后很差，缺少有效的治疗手段。近年免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤治疗上取得的进展有目共睹，已经改写了多种晚期恶性肿瘤的治疗模式。那么ICI在间皮瘤，尤其是MPM中的应用如何，有哪些重要进展呢？

化疗仍是目前不可切除MPM的治疗基石

2003年EMPHACIS研究公布的结果显示，接受顺铂+培美曲塞一线化疗的MPM患者，其中位总生存期（OS）为12.1个月，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，而单独顺铂治疗患者的中位OS和中位PFS只有9.3个月和3.9个月，自此顺铂+培美曲塞方案成为MPM的标准一线化疗方案。2016年公布的MAPS研究显示，在顺铂+培美曲塞基础上加用抗血管生成药物贝伐珠单抗，MPM患者的中位OS和中位PFS分别为18.8和9.2个月，优于顺铂/培美曲塞，因此该方案也成为标准一线治疗方案，但代价是超高的3～4级毒副反应发生率（71%）。

MPM的二线治疗方案中以RAMS研究中的吉西他滨+雷莫芦单抗方案的疗效较好，但中位OS和中位PFS也只有13.8个月和6.2个月，同时亦存在较多的3～4级毒副反应，而其他的二线方案如单药长春瑞滨，或是吉西他滨的疗效均差强人意。以上数据充分显示，临床实践中MPM的有效治疗手段匮乏，迫切需要副作用较小而疗效更好的治疗方案。

ICI作为MPM的挽救性治疗

2017年KEYNOTE-028研究首次报告了帕博利珠单抗单药治疗MPM的结果，研究中最终符合入组要求的患者共25例，均为PD-L1表达阳性，其中18例（72%）为上皮样间皮瘤，4例（16%）为肉瘤样或双相型，3例（12%）为组织学未确定型；15例（60%）患者接受过一线治疗，8例（32%）接受过二线治疗；22例（88%）接受的是含铂治疗。疗效数据显示，5例（20%）患者获得部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为72%（18例），中位OS和中位PFS分别为18个月和5.4个月。

几乎同时发表的同类ICI单药治疗MPM的小样本研究还有Merit研究、NivoMes研究、JAVELIN研究和U Chicago研究，使用的ICI单药包括纳武利尤单抗、Avelumab单抗和帕博利珠单抗，这四项研究均未进行PD-L1检测，结果显示PR率分别为29%、24%、8%和19%，DCR分别为68%、47%、58%和66%，并无亮眼表现，尤其重要的中位OS结果分别为17.3个月、11.8个月、10.7个月和11.5个月，均未能超越KEYNOTE-028研究。

同期的一项真实世界研究中，纳武利尤单抗治疗MPM的结果虽仍未超越之前的研究，但进一步分析显示，肉瘤样MPM患者的DCR可达88.9%；同期的Ⅲ期ICI单药治疗MPM的研究中，DETERMINE研究和PROMISE Meso研究中上皮样MPM患者分别占82%和89%，采用的ICI单药分别为Tremelimumab单抗和帕博利珠单抗，中位PFS和中位OS结果依旧未能显著超越作为对照的安慰剂组和化疗组结果。另一项Ⅲ期CONFIRM研究（NCT03063450）亦是采用纳武利尤单抗单药治疗，分层因素是上皮样/非上皮样MPM，其最终结果尚未报告。

另外几项双免疫联合治疗MPM的研究，如MAPS2期研究、NIBIT-Meso-1研究和INITIATE研究均为Ⅱ期研究，采用的双免疫联合方案为纳武利尤单抗+伊匹单抗或是度伐利尤单抗+Tremelimumab单抗,三项研究中双免疫联合治疗的PR率均为28%，INITIATE研究的最终中位OS结果尚未报告，其他二项研究的中位OS分别为15.9个月和16.6个月。

总体而言，无论是单药ICI还是双免疫联合作为挽救性方案治疗间皮瘤，其结果均未能达到理想预期，但其在部分患者中显示出的治疗作用无疑提示ICI治疗MPM具有更大的获益可能性，如何更好的选择患者以及如何进行治疗药物的组合可能是免疫治疗MPM疗效进一步提高的突破口。

ICI作为恶性胸膜间皮瘤的一线治疗

几乎在ICI挽救性治疗MPM研究开展的同时，关于ICI一线治疗MPM的研究也毫不逊色。PrE0505和DREAM两项Ⅱ期研究披露了令人惊喜的数据，两项研究均采用度伐利尤单抗+顺铂+培美曲塞的联合治疗，PR率分别为56%和50%，中位OS分别为20.4个月和尚未达到。

同期开展的Ⅲ期临床研究包括NCT02784171研究、DREAM3R研究（NCT04334759）、BEAT-meso研究（NCT03762018）和CheckMate-743研究（NCT02899299）。

CheckMate-743研究是上述四项研究中唯一采用双免疫联合治疗MPM的研究，近期公布的结果更是令人振奋。研究显示，纳武利尤单抗+伊匹单抗较标准化疗可显著降低不可切除MPM患者死亡风险达26%，双免联合治疗组患者的中位OS为18.1个月，优于化疗组的14.1个月(HR=0.74；96.6%CI:0.60～0.91；P=0.0020)。亚组分析的结果显示，非上皮样型（HR=0.46）和PD-L1≥1%（HR=0.69）人群的OS获益更多。

CheckMate-743研究首次证实了双免联合治疗用于一线能够改善不可切除MPM患者的生存。MPM中肉瘤样MPM预后更差，化疗耐药，但却可从纳武利尤单抗+伊匹单抗的联合治疗中获益更多，因此该双免联合治疗方案有望成为MPM的标准一线治疗，尤其是非上皮样MPM。同时CheckMate-743研究显示，PD-L1表达可能是双免疫联合治疗有效的预测因素。

结语

CheckMate-743研究的成功，证明了免疫治疗在MPM治疗中的作用，为进一步开展更多的MPM免疫治疗相关研究奠定了基础。未来仍有很多内容需要更多研究来探索与明确，包括如何更有效的筛选免疫治疗获益的MPM患者、免疫治疗与其他治疗组合治疗MPM的疗效、各种免疫联合治疗疗效的孰优孰劣、包括PD-L1在内的MPM的预测预后因素、免疫治疗可否作为MPM的辅助治疗或是新辅助治疗等。

参考文献

Thomas M.Advances in Malignant Pleural Mesothelioma (MPM)Progress in Immunotherapy[EB/OL].ESMO 2020.

责任编辑：Zack
排版编辑：Zack