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关于ADAURA研究的几点思考

2020年10月28日

整理：肿瘤资讯

作者：张波

ADAURA研究是第一个探索三代药物术后辅助治疗肺癌患者的大型临床研究，该研究于今年ASCO年会首次进行数据披露，同年的ESMO年会，脑转移亚组数据在主席论坛发布且全文更是同步发表于殿堂级医学期刊——《新英格兰医学杂志》。

ADAURA研究于2015年11月完成首例患者入组，原计划于2022年进行首次数据展示，但2020年4月，独立评审委员会的预设分析认为，患者如获益显著，因此研究得以提前两年终止。笔者认为，ADAURA研究无论是研究设计还是最终结果，都是一项令人印象极为深刻的研究：

首先，研究结果极为亮眼。在II期及III期人群中，HR值仅为0.17，这是什么概念？也就是说，两组之间的预后差异已经不是用“巨大”来形容，而是“云泥之别”。在ALK这条通路，即使是三代药物劳拉替尼和一代药物克唑替尼进行比较，也没有达到如此低的HR值，可以说这为绝大多数术后患者提供了一个治愈的方法，也是迄今为止笔者见过的最低的HR值；

其次，OS结果同样值得期待。今年ASCO年会，与ADAURA研究同时公布的还有ADJUVANT研究最终的OS数据。熟悉肺癌领域的同行应该对这一研究不陌生，该研究探索的是一代药物术后辅助治疗的疗效及安全性。尽管首次数据分析时，DFS为阳性结果，但前期DFS的巨大获益并未转化为OS的获益，这也使得一代药物能不能用于术后辅助治疗极具争议。而ADAURA研究中，0.17的HR值使得DFS的获益转化为OS获益的可能性非常大，尽管OS的公布肯定要等待非常长的时间，一旦DFS和OS均是阳性结果，那这一治疗策略几乎不存在争议；

最后，该研究在研究设计方面非常巧妙而且吸取了ADJUVANT研究的教训。在ADJUVANT研究中，术后的患者随机分为化疗组和靶向组，靶向治疗组患者并

研究背景

未接受化疗，由于术后辅助化疗仍然是标准治疗，因此这一设计在当时曾引起争议。ADAURA研究吸取了这一教训，在随机化之前允许患者接受化疗，从而避免了这一争议。此外，随机化时间向后推，放在化疗后，使得奥希替尼的对照组可以是安慰剂而不是化疗，这更容易得到出色的结果且不违反伦理。需要注意的是，该研究设置了两个主要研究终点：II-III期患者的DFS及全部患者的DFS(包括了Ib期患者)，而在I类错误控制上并未采用α拆分而是采用传递的方法，这就有效避免了将Ib期患者贸然纳入分析后导致的阴性结果出现。这样，即使在全部人群中的结果是阴性的，也可以在II-III期患者中得到阳性结果，为研究设置了一个“兜底”。

尽管ADAURA研究数据亮眼，结果喜人，但是笔者在阅读的时候仍然发现几个问题，借此与同行共同探讨：

首先，该研究的对照组是安慰剂。当然，患者随机化前已经允许接受化疗，即当前标准治疗，因此，接受安慰剂治疗并不违反伦理，但是，这可能导致盲法被破坏。我们知道，通常情况下，安慰剂的主要成分是面粉，口服安慰剂几乎不存在不良反应，而奥希替尼却存在皮疹、腹泻、甲沟炎等不良反应。因此，尽管ADAURA研究是一个双盲的研究设计，但研究者完全可以通过不良反应从而大致判断出来患者接受的何种治疗，盲法至少在一定程度上被破坏了。这种情况下，将独立评审委员会评估的而不是研究者评估的DFS设置为主要研究终点可能更加恰当。

其次，关于复发的判断，这是一个极具挑战性的问题。临床实践中，取得病理学证据是唯一确认复发的金标准，但由于某些特殊部位(如颅脑、骨复发)或患者拒绝有创操作，取得病理学证据存在很大困难，因此，基于影像学的评估也被认可。在ADAURA研究中，确认复发的方法包括CT、MRI或病理，但该研究中，有多少患者是被病理学确认复发的呢？结合第一条，我们可能会脑补出来一个有趣的情景：假如患者治疗过程中，肺部出现新发病灶，但病灶性质不能明确，而患者又拒绝活检。如果患者在治疗过程中出现了腹泻、皮疹等奥希替尼治疗的相关不良反应，那就意味着研究者可以大概判断出患者接受的是研究药物治疗，可能判定为非复发；如果患者未出现任何不良反应，则接受安慰剂治疗的可能性较大，有可能判断为复发，而ADAURA研究研究的评估周期为24周(半年)一次，这会引入较大的评估偏倚。

最后，患者是否是连续入组。这个问题可能会有点“无厘头”，为什么入组是否连续会影响结果呢？我们先来看看ADAURA研究的基线数据，在该研究中，奥希替尼组I期、II期和III期的患者比例分别为32%、34%和35%。看到这里，可能部分同行专家会看出来问题——III期患者的比例竟然比I期还要高。我们知道，能接受手术治疗的患者，I期患者所占比例是最高的，笔者曾经统计过本单位近2万例数据，I期患者比例为60%左右，III期患者比例仅为15%左右。我们可以考虑一下，为什么III期的治疗是整个肺癌治疗领域中争议最大的，不仅仅是因为III期分为了众多类型，另一方面也是因为III期患者比例更低，入组存在很大的困难。而在ADAURA研究中，III期患者的比例竟然超过了I期的比例，似乎有些反常。我们知道，分期越晚，患者术后复发的可能越大，接受治疗的获益就越大，因此，纳入更多III期的患者有助于得到阳性结果。如果说研究的入组不是连续的，就意味着入组人群是精心“挑选”过的。这种情况下，当研究设置的临床背景与真实世界存在极大差异的时候，结论在真实世界中是否继续适用，需要谨慎考虑。

PS：以上内容仅仅是笔者的个人观点，欢迎同行批评、交流。

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张庆民

胜利油田中心医院 | 肿瘤科

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