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【柳叶刀·肿瘤】口服EZH2抑制剂获批数据重磅发布，为R/R FL患者治疗提供新选择

2020年10月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）之一，源于发生中心B细胞，约占20%。初治患者一般采用以CD20单抗为基础的化学免疫疗法进行治疗，缓解后复发是临床亟待解决的问题，新型药物及疗法的研发对治疗复发难治性FL患者十分必要。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，对生发中心的形成至关重要，在约20%的FL患者中存在EZH2激活突变。EZH2抑制剂已于今年6月获FDA批准用于治疗复发难治性（R/R）FL。近日，《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）上发布了口服EZH2抑制剂Tazemetostat的获批数据，该多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，探索了EZH2抑制剂在FL患者中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】小编特整理如下，以饕读者。

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研究背景及目的

FL是非霍奇金淋巴瘤的一种，大约20%的FL患者的EZH2 基因携带功能获得性基因突变，导致EZH2的活性升高。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，它的激活会使组蛋白3 （H3K27me3）、中赖氨酸的异常三甲基化，从而导致B细胞的恶性增殖。EZH2同时也参与免疫逃逸机制，防治免疫效应细胞进入肿瘤微环境。

Tazemetostat是一种具有选择性，口服的EZH2抑制剂，目前在临床研究中用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。在Ⅰ期临床研究中，Tazemetostat单药在治疗复发或难治性NHL患者中显示出良好的疗效和安全性。该目的是探索Tazemetostat在EZH2^mut或EZH2^WT的患者中疗效和安全性。

研究方法

该研究为单臂、开放性、Ⅱ期临床研究，在包括法国、英国、波兰、意大利、乌克兰、德国和美国的38个研究中心进行。EZH2^mut或EZH2^WT的2组FL患者均入组。

入排标准

年龄>18岁，依据组织学诊断为FL的患者（1、2、3a或3b级），在经过至少2次系统性治疗后复发或难治的患者入组。患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）的体能状态评分为0~2，肾脏、骨髓及肝脏功能正常。入组患者在接受治疗前，需21天内未接受过细胞毒性化疗，14天内未接受过非细胞毒性化疗或局部放疗，28天内未使用过单克隆抗体治疗。主要排除标准包括：B细胞淋巴瘤以外的非皮肤恶性肿瘤、软脑膜炎或脑转移、血小板减少症、中性粒细胞减少症、或3级以上的贫血。

治疗方案

符合条件的患者，口服Tazemetostat 进行治疗，800mg/d×2次，疗程为28天，直到明确的疾病进展或出现无法耐受的治疗毒性。患者在第一次使用Tazemetostat之前接受CT（或MRI）检测，前半年受试者每8周进行1次CT扫描，随后每12周进行1次CT扫描。

研究终点

主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为持续缓解时间（DOR）、无进展生存（PFS）和研究的安全性。

研究结果

人群特征

2015年7月9日至2019年5月24日，45例EZH2^mutFL患者以及54例EZH2^WTFL患者入组，接受Tazemetostat治疗，并纳入改良的意向治疗人群。EZH2^mut组中11例（24%）和EZH2^WT组中21例（39%）患者在接受PI3K抑制剂或免疫调节药物后复发，3例转化型FL均在EZH2^WT组中。

表1 患者基线特征

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疗效性

研究结果显示，EZH2^mut组患者的ORR为69%（31/45），EZH2^WT组患者的ORR为35%（19/54），包括EZH2^mut组中6例（13%）患者和EZH2WT组中2例（4%）患者达到完全缓解（CR），EZH2^mut组中的8例患者及EZH2^WT组中的4例患者达到了部分缓解（PR）。

表2 EZH2 不同突变状态的意向治疗人群的疾病缓解情况

图片 3.png EZH2^mut组中44例患者（98%）及EZH2^WT组中35例患者（65%）出现了肿瘤体积减小，EZH2^WT组中5例患者由于肿瘤反应不可估计而未进行此项分析。

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图1 IRC评估肿瘤体积的变化

EZH2^mut和EZH2^WT组的DOR分别为10.9个月（95% CI 7.2~NE）vs 13个月（95% CI 5.6~NE）；两组患者的中位PFS分别为13.8个月（95% CI 10.7~22.0）vs 11.1个月（95% CI 3.7~14.6）;中位总生存在2组中均为达到。

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图2 ：IRC通过EZH2突变状态评估改良意向治疗人群的效果

安全性

安全性方面，在所有99名患者中，治疗相关的3级或更严重的不良事件（AEs）包括血小板减少（3例[3%]）、中性粒细胞减少（3例[3%]）和贫血（2例[2%]）。99例患者中有4例（4%）报告了严重的治疗相关的AEs，研究中没有出现与治疗相关的死亡。

表3 Tazemetostat在改良的意向治疗人群中的安全性

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研究结论

FL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的常见类型之一，属于惰性淋巴瘤，进展缓慢。然而，目前仍有部分进展期FL患者在标准方案治疗后复发，这类患者通常总生存期短、预后差。故该领域仍存在着显著的未满足医疗需求。该研究结果显示，Tazemetostat单药治疗对无论是否存在EZH2突变的复发或难治性FL患者均具有显著的临床意义和持久的缓解，并且通常耐受良好。Tazemetostat单药治疗方案，为R/R FL患者，尤其是EZH2突变患者增加了新的治疗选择。

参考文献

Morschhauser Franck,Tilly Hervé,Chaidos Aristeidis et al. Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020. doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30441-1.

责任编辑：Flora
排版编辑：Floar