近年来，以抑制PD-1/PD-L1轴为代表的免疫检查点阻断治疗（CBI）为多种实体瘤带来了突破性的进展，改变了临床实践。CBI的发现者James P.Allison和Tasuku Honjo也因此共同获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。CBI在全球的获批适应证包括转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞癌和膀胱癌等多个瘤种。随着国内自主研发的PD-1/PD-L1阻断剂的相继问世，我国也迎来了免疫治疗的春天，部分晚期恶性肿瘤的患者获得了长期生存的机会。目前，我国可及的PD-1/PD-L1阻断剂共计有8种，而作为全球首个问世、由诺贝尔生理学或医学奖得主Tasuku Honjo直接参与开发的PD-1抑制剂——纳武利尤单抗，是适应证分类完善、覆盖广泛的癌症治疗药物之一。今天，我们就来盘点一下纳武利尤单抗目前在全球，包括美国食品药品监督管理局（FDA）、日本以及中国国家药品监督管理局（NMPA）获批的适应证。
（一）纳武利尤单抗全球（美国/日本）获批适应证
一、恶性黑色素瘤
2014年7月和12月，纳武利尤单抗率先基于CheckMate 037研究分别在日本和美国获批用于经治的无法手术或转移性黑色素瘤。2015年11月23日和 2016年1月23日，基于CheckMate 066（单药）和CheckMate 067（单药或联合）两项研究，纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗获FDA批准用于转移性黑色素瘤的一线治疗。随后不到两年，纳武利尤单抗基于CheckMate 238获得了淋巴结累及或转移性黑色素瘤完全切除后的辅助治疗的适应证，实现了黑色素瘤治疗上从后线到前线的全面覆盖。
表1.纳武利尤单抗在黑色素瘤中的获批适应证与获批依据
二、非小细胞肺癌（NSCLC）
CheckMate 017和CheckMate 057研究分别在鳞状和非鳞状转移性NSCLC中证实了纳武利尤单抗二线治疗显著优于标准化疗多西他赛，使得纳武利尤单抗分别于2015年3月和10月获批用于含铂化疗失败的鳞状和非鳞状转移性NSCLC的二线治疗，且无需考虑PD-L1表达水平。对于携带EGFR或ALK驱动基因的患者需在FDA批准的治疗失败后方可考虑使用纳武利尤单抗治疗。2019年公布的CheckMate 017和CheckMate 057研究的汇总分析显示，纳武利尤单抗二线治疗晚期NSCLC的5年生存率达13.4%，部分患者实现长期生存。
2020年5月15日，基于CheckMate 227研究，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗获批用于肿瘤PD-L1≥1%（IHC 28-8）的EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC一线治疗；随后在5月26日，基于CheckMate 9LA研究，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合2周期含铂双药化疗，获批用于所有EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC的一线治疗，且不限PD-L1表达水平和组织学类型。
表2. 纳武利尤单抗在NSCLC中的获批适应证与获批依据
三、肾细胞癌
2015年11月23日，基于CheckMate 025研究，纳武利尤单抗单药获批用于抗血管生成治疗失败的晚期肾细胞癌二线治疗；随后在2018年4月16日，基于CheckMate 214研究，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗获批用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗。
表3. 纳武利尤单抗在肾细胞癌中的获批适应证与获批依据
四、经典霍奇金淋巴瘤
2016年5月17日，纳武利尤单抗基于两项单臂、多中心临床试验获得FDA快速批准用于自体造血干细胞移植（HSCT）以及移植后经本妥昔单抗治疗后，或≥3线系统治疗（包括HSCT）后出现疾病进展的成人晚期经典型霍奇金淋巴瘤。
表4. 纳武利尤单抗在肾细胞癌中的获批适应证与获批依据
五、头颈部鳞癌
2016年11月10日，基于CheckMate 141研究，纳武利尤单抗获得FDA批准用于治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的铂类化疗失败的二线治疗。2017年3月，纳武利尤单抗在日本获批用于复发性或转移性SCCHN（包括鼻咽癌）的铂类化疗失败的二线治疗。
六、尿路上皮癌
2017年2月2日，基于一项单臂的临床研究（CheckMate 275）中客观缓解率（19.6%）和中位缓解持续时间（10.3个月），纳武利尤单抗被FDA快速批准用于含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗。
七、肝细胞癌
基于CheckMate 040研究，纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗分别与2017年9月22日（单药）和2020年3月11日（联合）获得FDA批准用于索拉非尼失败的肝细胞癌二线治疗。
八、胃癌
2017年9月22日，基于ATTRACTION-2研究，纳武利尤单抗在日本获批用于化疗失败的不可切除性晚期或复发性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。
九、恶性胸膜间皮瘤
2018年8月21日，基于ONO-4538-41研究，纳武利尤单抗在日本获批用于化疗失败的不可切除或转移性恶性胸膜间皮瘤的治疗。
十、dMMR/MSI-H结直肠癌
2017年8月1日（单药）和2018年7月10日（联合），基于CheckMate 142研究，纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗获FDA批准用于成人或12岁以上儿童标准治疗（氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康）失败的高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌的二线及以上治疗。
十一、小细胞肺癌
2018年8月17日，基于CheckMate 032研究中客观缓解率（12%）和中位缓解持续时间为17.9个月（3.0～42.1个月），纳武利尤单抗获FDA快速批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的SCLC患者。
十二、食管癌
2020年2月21日，基于ATTRACTION-3研究，纳武利尤单抗在日本获批用于化疗失败的不可切除性晚期或复发性食管癌的二线治疗。
2020年6月10日，基于ATTRACTION-3研究，FDA批准了纳武利尤单抗用于先前接受基于氟嘧啶和铂类化疗治疗的无法切除的晚期复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。
（二）纳武利尤单抗中国获批适应证
自2018年6月首次获批以来，纳武利尤单抗目前在中国获批的瘤种包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃或胃食管连接部腺癌。值得注意的是，在NSCLC的二线治疗中无论PD-L1的表达状态如何，纳武利尤单抗均能带来生存获益，且在中国人群的CheckMate 078研究中，进一步证实了纳武利尤单抗能为中国NSCLC患者带来生存获益和具有明确的药物经济学价值。2019年9月，纳武利尤单抗获批扩大适应证用于头颈部鳞癌的二线治疗。2020年3月，纳武利尤单抗基于ATTRACTION-2研究在中国获批用于晚期胃/胃食管结合部腺癌的三线治疗。
表5. 纳武利尤单抗在中国的获批适应证
（三）中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南对纳武利尤单抗在临床上应用的推荐
目前，中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南在兼顾循证医学证据、药物社会价值以及患者可及性三方面，对纳武利尤单抗在临床上的应用进行了分级推荐。纳武利尤单抗被列为多个癌种的治疗推荐方案之一，其中包括肺癌（非小细胞肺癌、小细胞肺癌）、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、肾细胞癌、淋巴瘤等。
表6. CSCO诊疗指南对纳武利尤单抗在临床上应用的具体推荐
排版编辑：Mary
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