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【2020 ESMO】CheckMate 649研究：NIVO+化疗有望成为晚期GC/CEJC/GAC患者新的标准一线方案

2020年09月27日

编译：Lisa

来源：肿瘤资讯

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是欧洲久负盛名且具有全球影响力的肿瘤学会议。受疫情影响，2020年ESMO年会于当地时间9月19~21日在线上举行。尽管采用线上召开的模式，但仍有多项重磅研究发布，并将改变我们的临床实践。CheckMate 649研究在晚期胃癌（GC）/胃食管结合部癌（GEJC）/食管腺癌（EAC）患者一线治疗中，评估PD-1单抗为基础的治疗对比单纯化疗的疗效和安全性。本次ESMO大会上，报道了纳武利尤单抗 +化疗对比单纯化疗的结果，结果显示，纳武利尤单抗+化疗可以带来显著、有临床意义的OS和PFS获益，有望成为这类患者新的标准一线治疗方案。

背景

HER2阴性转移性晚期胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）接受一线化疗的治疗效果一般，患者的预后较差，中位总生存期（OS）不到1年。在经过多线治疗的晚期复发性GC/GEJC患者中，纳武利尤单抗（NIVO）对比安慰剂，显示出更好的OS。此外，在NIVO联合化疗用于晚期/复发性GC/GEJC治疗也显示出有前景的抗肿瘤活性。采用PD-L1 CPS评分≥ 5作为筛选因素，对比肿瘤细胞PD-L1表达，可以更好地富集从免疫治疗中获益的GC/GEJC/EAC患者。CheckMate 649是迄今最大样本量的随机、全球多中心Ⅲ期研究，在晚期GC/GEJC/EAC患者一线治疗中评估PD-1单抗为基础的治疗对比单纯化疗，能否进一步改善疗效，本次报道NIVO +化疗对比单纯化疗的结果。

CheckMate 649 研究设计

CheckMate 649是一项随机、开放的Ⅲ期研究，入组既往未经过治疗的、不可切除晚期或转移性GC/GEJC/EAC患者，未检测到HER2阳性，ECOG PS评分0~1分。患者按1∶1∶1随机分配接受如下3种方案之一：NIVO 1mg/kg+伊匹木单抗（IPI）3mg/kg Q3W×4然后NIVO 240mg Q2W；NIVO 360mg+ XELOX Q3W或NIVO 240mg+FOLFOX Q2W；XELOX Q3W或FOLFOX Q2W。目前研究仅开放了NIVO联合化疗和单纯化疗组。这两组共纳入了1581例患者，NIVO联合化疗和单纯化疗组分别入组了789例和792例，这1581例患者中，955例（60%）PD-L1 CPS评分≥ 5。主要研究终点为PD-L1 CPS评分≥5患者的OS和无进展生存期（PFS）。次要终点为PD-L1 CPS评分≥1或所有随机人群的OS，PD-L1 CPS评分≥10患者的OS，CPS评分≥10、1或所有随机人群的PFS，以及客观缓解率（ORR）。本次分析的截止日期为2020年5月27日，最短随访时间为12.1个月。

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图1. CheckMate 649 研究设计

患者基线特征

在PD-L1 CPS评分≥5的患者中，NIVO+化疗组和单纯化疗组分别为473例和482例，两组患者的基线特征均衡。MSS型患者分别占89%和88%。接受研究方案治疗的中位时长分别为6.8个月和4.9个月。其中停止研究方案治疗的最主要原因是疾病进展，相关患者比例分别为66%和69%。

研究达到主要终点，NIVO+化疗对比单纯化疗显著延长OS

主要终点分析显示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，NIVO+化疗对比单纯化疗，可以降低29%的死亡风险（HR 0.71，95%CI：0.59~0.86；P<0.0001），中位OS绝对数值改善3.3个月（14.4个月 vs 11.1个月），见图2。亚组分析显示，所有亚组患者观察到一致的OS获益。

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图2. PD-L1 CPS≥5的患者中，NIVO+化疗对比单纯化疗显著延长OS

进一步分析PD-L1 CPS≥1和所有随机患者的OS，同样观察到NIVO+化疗组的OS显著优于单纯化疗组。在PD-L1 CPS≥1的患者中，NIVO+化疗组和单纯化疗组的中位OS分别为14.0个月 vs 11.3个月（HR 0.77；95%CI：0.64~0.92；P=0.0001）；在所有随机人群中，两组的中位OS分别为13.8个月 vs 11.6个月（HR 0.80；95%CI：0.68~0.94；P=0.0002）。见图3。

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图3. PD-L1 CPS≥1和所有随机患者中，NIVO+化疗对比单纯化疗显著延长OS

NIVO+化疗对比单纯化疗带来显著的PFS获益

在PD-L1 CPS≥5的患者中，PFS分析显示，NIVO+化疗组对比单纯化疗组，显著降低32%的疾病进展或死亡风险，中位PFS分别为7.7个月 vs 6.0个月（HR 0.68；95%CI：0.56~0.81；P<0.0001；图4）。此外，在PD-L1 CPS ≥ 1（7.5个月 vs 6.9个月；HR 0.74；95%CI：0.65~0.85）和所有随机患者中（7.7个月 vs 6.9个月；HR 0.77；95%CI：0.68~0.87），也同样观察到NIVO+化疗组对比化疗组，可以带来显著PFS获益（图4）。

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图4. NIVO+化疗对比单纯化疗带来显著的PFS获益

NIVO+化疗对比单纯化疗，缓解率更高、疗效持续时间也更长

在PD-L1 CPS ≥ 5的患者中，研究同时对比了NIVO+化疗对比单纯化疗组的ORR，发现联合治疗组的ORR显著更高（60% vs 45%，P<0.0001）。在取得客观缓解的患者中，NIVO+化疗组的疗效持续时间（DOR）也更长，中位DOR分别为9.5个月 vs 7.0个月（图5）。

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图5. NIVO+化疗对比单纯化疗显著改善ORR，延长DOR

安全性分析显示，NIVO+化疗联合方案的耐受性可

安全性分析显示，在所有随机人群中，NIVO+化疗组对比单纯化疗组，任意级别的治疗相关毒性（TRAE）发生率分别为94% vs 89%，3~4级TRAE发生率分别为59% vs 44%。严重TRAE发生率，NIVO+化疗组对比单纯化疗组分别为22% vs 12%。因为TRAE导致治疗终止的患者比例，NIVO+化疗组对比单纯化疗组分别为36% vs 24%。NIVO+化疗组相关的免疫毒性发生率，主要包括内分泌系统相关毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性等，但发生率较低。

总结

在既往未经治疗的GC/GEJC/EAC 患者中，NIVO联合化疗对比单纯化疗显示出显著更优的OS和PFS，NIVO是第一个在这类患者一线治疗上取得明显更优疗效的PD-1单抗。在PD-L1 CPS≥5、≥1和所有随机患者中，NIVO+化疗对比单纯化疗均观察到有统计学意义和临床意义的OS获益，且在研究既定的亚组分析中，观察到联合治疗组一致的OS获益。此外，在PD-L1 CPS≥5、≥1和所有随机患者中，NIVO+化疗对比单纯化疗还带来显著的PFS获益。安全性分析显示，NIVO+化疗联合治疗并没有带来明显的毒性增加。基于这一研究结果，NIVO+化疗有潜力作为晚期GC/GEJC/EAC患者新的标准一线治疗。

参考文献

Moehler M, Shitara K, Garrido M, et al. Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: first results of the CheckMate 649 study. 2020 ESMO, LBA6.

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda