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2020 ESMO丨ORIENT-11研究生物标志物分析结果公布，MHC-Ⅱ通路相关基因高表达能够预测信迪利单抗联合化疗方案的疗效

2020年09月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年9月18日，中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）虚拟年会上口头报告了Ⅲ期ORIENT-11研究的生物标志物分析结果。该研究结果表明，MHC-Ⅱ抗原呈递通路与信迪利单抗注射液联合注射用培美曲塞二钠和铂类的临床疗效显著相关，MHC-Ⅱ通路相关基因高表达的患者接受信迪利单抗联合化疗的无进展生存期更长(HR=0.41；95%CI,0.23～0.76)，因此其有可能作为预测免疫联合化疗疗效的生物标志物，筛选潜在获益的受试者。

张力教授

中山大学附属肿瘤医院内科主任，博导，肺癌首席专家

中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委

广东省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

杨云鹏教授

中山大学肿瘤防治中心内科副主任医师
现任广东省抗癌协会化疗委员会青委会主任委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会青年委员会委员
广东省胸部疾病学会委员
参与 I~III 期抗肿瘤药物临床研究二十余项。对临床研究的程序、原则、组织和实施有丰富的实际操作经验。近三年以第一作者（含共同第一）发表SCI论文15篇，其中在The Lancet（IF 44.00）、Journal of the National Cancer Institute（IF 11.37）上各发表论文1篇，主持国家自然科学基金青年科学基金项目1项。编写肿瘤专业的专著 3 本。

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杨云鹏教授报告ORIENT-11研究的生物标志物分析结果

ORIENT-11研究——国内免疫联合化疗用于一线治疗局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的首个双盲随机对照Ⅲ期临床研究

ORIENT-11研究是一项评估信迪利单抗注射液或安慰剂联合注射用培美曲塞二钠和铂类用于局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT03607539）。此研究也是国内免疫联合化疗用于该疾病的首个双盲随机对照Ⅲ期研究。

ORIENT-11研究纳入无EGFR敏感突变或ALK基因重排的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者，按照2∶1随机入组，分别接受信迪利单抗（200mg）或安慰剂联合培美曲塞和铂类治疗，每3周给药1次，完成4个周期治疗后，进入信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞维持阶段，治疗直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。对照组疾病进展后可有条件交叉至信迪利单抗单药治疗。主要研究终点是由独立影像学评审委员会根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存（PFS）。次要研究终点包括总生存期（OS）、安全性等。

ORIENT-11研究设计

ORIENT-11研究入选2020年世界肺癌大会线上主题论坛口头报告，并在JTO杂志同步发表

在今年8月8日举行的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上主题论坛上，中山大学肿瘤防治中心张力教授口头报告了ORIENT-11研究结果，同时，这一研究成果被国际肺癌领域知名期刊Journal of Thoracic Oncology（JTO）选中，同期在线发表。

ORIENT-11研究在全国47家医院开展，2018年8月至2019年7月期间，研究共入组397例受试者。基于独立数据委员会进行的期中分析显示，截止2019年11月，信迪利单抗联合化疗组的中位无进展生存期为8.9个月，而相比之下，单纯化疗组的中位OS只有5.0个月，联合治疗组的疾病进展或死亡风险下降了52%，具有显著的统计学差异（HR=0.48，95%CI：0.36～0.64，P＜0.00001）。

ORIENT-11研究PFS数据

ORIENT-11研究亮相ESMO舞台，生物标志物分析结果公布

既往KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究均探索了PD-1单抗联合化疗用于晚期NSCLC的一线治疗，结果发现PD-L1表达水平并非最佳疗效预测的生物标志物。在ORIENT-11研究中的亚组分析结果与既往研究类似，不论患者的PD-L1表达水平如何，均观察到信迪利单抗联合化疗组的PFS获益：PD-L1＜1%（HR=0.664）；PD-L1 1%～49%（HR=0.503）；PD-L1≥50%（HR=0.310）。

ORIENT-11研究中各PD-L1表达亚组的PFS数据

在此次探索性分析中，研究者评估了肿瘤微环境中免疫相关基因表达和信迪利单抗联合化疗疗效的关系。入组患者中，信迪利单抗联合化疗组和单纯化疗组分别有168和80例患者进行了RNA测序，最终分别有113例和58例患者纳入本次分析。

研究者首先评估了CD8A表达与信迪利单抗联合化疗组疗效的关系，结果显示，CD8A表达并不能预测联合方案的疗效。然后对免疫细胞基因特征表达谱进行分析发现，具有抗原呈递功能的免疫细胞的基因特征可能与联合方案的疗效有一定相关性。

PFS与免疫细胞特征间的关系

随后，研究者进一步探索了MHC-Ⅰ/Ⅱ类抗原呈递通路相关基因表达与患者PFS的关系。结果显示，MHC-Ⅰ通路基因表达水平与两组患者的PFS无相关性，但MHC-Ⅱ通路基因表达水平则可能预测疗效。在接受信迪利单抗联合化疗的患者中，MHC-Ⅱ抗原呈递通路基因表达高的患者，较表达低的患者，PFS显著延长（HR=0.41，95%CI：0.23～0.76）。

PFS与MHC-Ⅰ/Ⅱ类抗原呈递通路之间的关系

在此基础上，研究者还进一步探索了MHC-I/Ⅱ类抗原呈递通路中代表性的基因与信迪利单抗联合化疗组疗效的关系，结果发现， MHC-I通路的HLA-B及MHC-II通路中的HLA-DMB和CIITA的表达与联合治疗的疗效显著相关。

PFS与MHC-Ⅰ/Ⅱ类抗原呈递通路中代表性基因之间的关系

ORIENT-11研究证实，信迪利单抗联合化疗对比单纯化疗可以显著改善中位PFS（8.9 vs 5.0个月，HR=0.48，P＜0.00001）。本次报道的探索性分析结果显示，MHC-Ⅱ类抗原呈递通路相关基因的表达与信迪利单抗联合化疗的疗效具有显著相关性，未来会针对此研究的结果进行进一步验证，探索其作为生物标志物选择潜在获益受试者的可行性。

ORIENT-11研究的主要研究者，中山大学肿瘤防治中心张力教授表示:“信迪利单抗注射液联合化疗能够使非鳞状非小细胞肺癌患者显著获益，并且安全性可控。然而，在免疫联合化疗治疗中的确切获益人群尚不清楚。我们的分析结果可以为这一治疗方案下的优势人群选择提供方向。”

参考文献

Yang YP，et al.MHC-Ⅱ antigen presentation pathway as a predictive biomarker for sintilimab plus chemotherapy in first-line treatment of locally advanced or metastatic non-squamous non-small cell lung cancer(nsq-NSCLC)[EB/OL].ESMO 2020,abstract LBA57.

责任编辑：Zack
排版编辑：Grace