多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖疾病，在过去的二十年中，通过蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体等药物的运用，对活动性MM进行初始治疗有了很大的突破。近日在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）上发表的多中心Ⅲ期随机对照临床研究中（NCT01863550），对比了VRd和KRd方案，在治疗初治MM（不进行自体干细胞移植）患者安全性和有效性，详情如下。
研究背景及目的
VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）新诊断MM的标准治疗方案
相关研究： SWOG S0777—与来那度胺+地塞米松方案相比，改善了患者无进展生存（PFS）和总生存（OS），而毒性并未显着增加；IFM 2009—4年OS>80%，达到快速、深度和持久的缓解。
关于卡非佐米
卡非佐米是第二代蛋白酶体抑制剂，已被批准用于治疗复发性MM；先前的Ⅱ期研究中，KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）显示出较高的总体缓解率（ORR）和深度、持久的缓解，提示KRd可能会改善VRd的预后。
研究目的
该研究旨在评估在未考虑立即进行自体干细胞移植（ASCT）的患者中，对于新诊断的MM患者，KRd方案是否优于VRd方案。
比较长期使用来那度胺维持治疗直至疾病进展以及来那度胺维持治疗的2年的总体生存率，以更好地确定非移植治疗MM患者的理想维持治疗时间。
研究方法
入排标准
≥18岁的新诊断MM患者，不接受ASCT治疗；有标危或中危风险（高危患者排除）；ECOG体能状态评分为0~2；HGB≥8.0 g/dL，绝对中性粒细胞计数≥1000/μL，血小板计数≥75000/μL，血清总胆红素≤1.5 mg/dL，肌酐清除率≥30 mL/min。
药物剂量
入组患者以1:1随机分配接受VRd或KRd方案的诱导治疗，完成诱导治疗的患者以1:1进行二次随机分配，接受无限期或2年的来那度胺维持治疗。
VRd：3周为1疗程，共12疗程
硼替佐米（注射）1.3 mg/m²，C1~8 d1,4,8,11；C9~12 d1,8
来那度胺（口服）25mg/d，C1~12 d1~14；+维持治疗24周
地塞米松（口服）20mg/d, C1~4 d1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12；10mg/d, C5~8 d1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12；10mg/d, C9~12 d1, 2, 4, 5, 8, 9；
KRd：4周为1疗程，共9疗程
卡非佐米（注射）36 mg/m²，C1~9 d1,2,8,9,15,16；
来那度胺（口服）25mg/d，C1~9 d1~21；+维持治疗27周
地塞米松（口服）40mg/d, C1~4 d1,8,15,22；20mg/d, C5~9 d1,8,15,22；
研究终点
主要研究终点：无进展生存（PFS）和总生存（OS）；次要研究终点：总缓解率（ORR）、疾病进展时间、持续缓解时间（DOR）以及安全性。
图1 研究设计
研究结果
2013年12月6日至2019年2月6日，共1087例患者入组分别接受VRd方案（n=542）或KRd方案（n=545）诱导治疗，两组患者基线特征平衡。研究人群的中位年龄为65岁（IQR 58~71），在诱导治疗结束后，有516例（48％）患者被随机分配接受来那度胺的无限期维持治疗（n=260）或2年维持治疗（n=256）。
表1 患者基线特征
中位随访9个月（IQR 5~23）时，有298例（27％）患者出现疾病进展或死亡（VRd组为141例 [26％]，KRd组为157例 [29％]）。KRd组中位PFS为34.6个月（95％CI 28.8~37.8），而VRd组为34.4个月（30.1~NE）,（HR 1.04，95％CI 0.83~1.31; P = 0.74）。研究对两组的OS进行了随访，VRd组和VRd组中位随访时间分别为24个月（15~38）和27个月（15~40）。 在随访的共1087例患者中，共148（14%）例患者死亡，VRd组中有73例患者死亡，KRd组中的75例患者死亡。两组均未达到中位OS；患者将继续进行长期随访。
图2 研究结果PFS和OS
在所有接受检查的亚组中，两治疗组之间的无进展生存率仍然相似，在敏感性分析中，在接受ASCT或替代疗法时对患者进行了分析，中位随访时间为8.0个月（IQR 4.3~16.5），两个治疗组之间的中位无进展生存率仍相似。在调整后的Cox比例风险模型中，ASCT是随时间变化的协变量，即使ASCT为治疗组，结果也与主要分析结果一致（HR 1.01，95％CI 0.81~1.27）。与无进展生存期显着相关（0.61、0.42~0.89； P= 0.0103）。
图3 PFS的亚组分析
最常见的3~4治疗相关的非血液学不良事件（AEs）包括：疲劳（VRd组34例[6%] vs KRd组29例[6%]），高血糖症（23例[4%] vs KRd组16例[3%]），周围神经病变（44例[8%] vs KRd组4例[1%]），呼吸困难（9例[2%] vs KRd组38例[7%]）。治疗相关的死亡在VRd组中出现2例(1%，其中1例心脏毒性和1例继发性癌症)，在KRd组中出现11例（2%，其中4例心脏毒性、2例急性肾衰竭、1例肝毒性、2例呼吸衰竭、1例血栓栓塞事件和1例猝死）。
表2 不良事件
研究结论
在新诊断的多发性骨髓瘤患者中，与VRd方案相比，KRd方案没有改善PFS，并且毒性相对更高。因此，VRd方案仍然是新诊断的标危和中危MM患者的标准诱导治疗方案，并且为开发四种药物联合治疗提供了基础。
Kumar Shaji K,Jacobus Susanna J,Cohen Adam D et al. Carfilzomib or bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone for patients with newly diagnosed multiple myeloma without intention for immediate autologous stem-cell transplantation (ENDURANCE): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol., 2020, undefined: undefined.
排版编辑：Flora
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