首页 > 文章详情

【柳叶刀· 肿瘤】Venetoclax联合Obinutuzumab固定疗程方案，显著提高CLL患者长期疗效

2020年09月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种高度异质性的疾病，与传统的化疗或化学免疫治疗相比，Chlorambucil + Obinutuzumab方案显示出卓越的疗效及安全性，并确立为老年CLL患者的治疗方案。近年来，靶向治疗药物发展迅速，同样也显示出优于传统治疗的效果，但是通常需要持续用药直至疾病进展，这无疑增加了患者的经济负担及药物长期使用过程中产生的毒副作用。近日在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）上发表的CLL14的随访结果，对比了Venetoclax 与Chlorambucil 分别联合Obinutuzumab方案在停止治疗后的长期疗效，详情如下。

图片 1.png

研究背景

基于CLL14研究结果，确立了Venetoclax联合Obinutuzumab为CLL患者的固定疗程治疗方案，研究提示所有亚组的患者均表现出深度的缓解，并且微小残留疾病（MRD）检测为阴性。本研究则比较了Venetoclax 与Chlorambucil 分别联合Obinutuzumab在治疗初治CLL患者停药后的长期疗效。

研究方法

CLL14研究是一项正在进行的全球、Ⅲ期、随机对照研究，在21个国家的196个中心入组开展。患者以1:1随机分配至Venetoclax+Obinutuzumab或Chlorambucil +Obinutuzumab两组，以28天为1疗程接受治疗（ClinicalTrials. gov, NCT02242942、EU Clinical Trials Register, EudraCT 2014-001810-24）。

入排标准

年龄≥18岁，初治CLL患者入组；活动性CLL合并累积疾病评定量表评估＞6，和/或肌酐清除率30~69ml /min。

药物剂量

Obinutuzumab（IV）：100mg C1 d1，900mg C1 d2，1000mg C1 d8 d15，1000mg C2~6 d1;

Venetoclax（Oral）：C1 d22开始，5周剂量爬坡设计，20mg/d C1，50mg/d C2，100mg/d C3，200mg/d C4，400mg/d C5~12；

Chlorambucil ：0.5 mg/kg C1~12 d1，d5。

研究终点

主要研究终点为：无进展生存（PFS）；

次要研究终点为：在治疗结束后3个月由独立审查委员会评估的，PFS、总体缓解率（ORR）、完全缓解（CR）、MRD阴性率、持续缓解时间（DOR）、无事件生存（EFS）等。

图片 2.png

图1 研究设计

研究结果

2015年8月7日至2016年8月4日，共有432例患者被随机分配接受Venetoclax+Obinutuzumab（n = 216）或Chlorambucil+Obintuzumab（n = 216）治疗。在收集数据时，所有患者均已停止治疗至少24个月。

表1 患者基线特征

组合 6.png

在中位随访39.6个月（36.8~43个月）后，接受Venetoclax+Obinutuzumab治疗的患者PFS显著高于Chlorambucil+Obinutuzumab组 (HR 0.31, 95% CI 0.22~0.44; P<0.0001)；两组3年的PFS为81.9% (76.5~87.3) vs 49.5% (42.4~56.6)，Venetoclax + Obinutuzumab组同样有显著的优势；Venetoclax+Obinutuzumab组和Chlorambucil+Obinutuzumab组中分别出现9例（4%）和44例（20%）患者在病情进展后接受了二线治疗；两组的OS结果相似，216例患者中均出现27例（13%）患者死亡。数据截止时，两组患者的中位OS均未达到（HR 1.03, 0.60~1.75, P=0.92）。

图片 6.png

图2 无进展生存期(A) 二线抗白血病治疗时间(B) 总生存(C)

在治疗结束后的3个月，Venetoclax+ Obinutuzumab组患者的MRD阴性率（MRD<10^-4）显著高于Chlorambucil+Obinutuzumab组（163 [76%] vs 76 [35%] ; P<0.0001）; Venetoclax+Obinutuzumab组中出现较低的MRD水平（10^-4<MRD<10^-2）的患者少于Chlorambucil+Obinutuzumab组（11 [5%] vs 47 [22%] ; p<0.0001）;两组中较高MRD水平（MRD>10^-2）的患者也相同，分别为（9 [4%] vs 56 [26%]; P<0.0001）。

在治疗结束18个月后，Venetoclax+Obinutuzumab组中的102例（47%）患者仍未检测到MRD水平，而Chlorambucil+Obinutuzumab组中仅16例（7%）患者检测不到MRD水平。而在两个治疗组中，结束后MRD检测阴性的患者有更长的PFS（HR 0.10, 95% CI 0.06~0.15）。

图片 7.png

图3 MRD结果

Venetoclax+Obinutuzumab组和Chlorambucil+Obinutuzumab组中分别有43例（20%）和17例（8%）患者发生了因不良事件（AEs）而导致的剂量减少，最常见的原因均为中性粒细胞减少（28例[13%] vs 13例[6%]）；两组中分别有33例（16%）和35例（16%）患者出现了因治疗紧急不良事件导致的停止用药。

两组中最常见的3~4级AEs均为中性粒细胞减少；分别为53%和48%；两组严重不良事件的发生率分别为115 (54%) vs 95 (44%)；Venetoclax+Obinutuzumab组中出现1例因为败血症导致的死亡事件，Chlorambucil+Obinutuzumab组中出现2例死亡事件，1例败血症以及1例转移性皮肤鳞状癌。

表3 不良事件图片 5.png

研究结论

在初治的CLL患者中，给予Venetoclax+Obinutuzumab固定疗程给药的方案，显著改善了患者的PFS，并且安全性可控，在治疗结束2年后仅有不到5%的患者需要进行后线治疗。因此，本项CLL14的Ⅲ期临床研究的随访结果，进一步证实了固定疗程Venetoclax+Obinutuzumab在治疗新诊断CLL患者中的有效性和安全性，为CLL患者的治疗带来了新的选择。

参考文献

Al-Sawaf Othman,Zhang Can,Tandon Maneesh et al. Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14): follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol., 2020, 21: 1188-1200.

责任编辑：Flora
排版编辑：Flora