首页 > 文章详情

Bench To Bedside ASTRO Oral预告—— 卢铀教授团队首次揭示LDRT强化HFRT的系统治疗效应及与ICI协同增效

2020年09月20日

来源：肿瘤资讯

专家介绍

卢铀教授

博士生导师

四川大学华西医院胸部肿瘤科主任

临床细胞治疗研究室主任

国家食品药品监督管理总局药物审评咨询专家委员会委员

中国人类遗传资源管理评审专家委员会委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员免疫放疗学组副组长

American Society of Gene & Cell-Therapy（ASGCT）-Cancer Gene & Cell Therapy Committee委员

中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员

四川省卫健委首席专家

四川省肿瘤学会理事长

四川省医师协会肿瘤医师专科委员会会长

四川省医学会第七届放射肿瘤专委会主任委员

中国《原发性肺癌诊疗规范》、《CSCO肺癌指南》、NCCN-亚洲NSCLC诊治共识、CFDA药审中心《晚期NSCLC临床试验终点技术指导原则》、中国《放射治疗疼痛全程管理指南》编写专家。

国家科技部“十一.五”、“十二.五”和“十三.五”科技重大专项人类重大疾病课题负责人，多项国家自然科学基金课题负责人。在Nat Med，the Lancet Oncol, J Clin Oncol, IROBP, Mol Ther 等期刊发表SCI论文80多篇。主编专著3部、主译1部。the Lancet, J Clin Oncol, IROBP, Clin Cancer Res 等杂志特邀审稿人

薛建新教授

四川大学华西医院胸部肿瘤科

博士生导师，博士后

四川大学华西医院眉山分院学科主任

美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放疗专委会委员

四川省医师协会肿瘤医师分会青委会副主任委员

四川省肿瘤学会常务理事

四川省肿瘤学会肺癌专委会常务委员

作为项目负责人承担多项国家级课题，包括国家自然科学基金3项

以第一作者/通讯作者发表SCI论文多篇，包括Nat Med，Mol Ther，IROBP, Radither Oncol等杂志。

免疫检查点抑制剂掀起了肿瘤治疗的革命，然而，相当一部分患者肿瘤微环境处于免疫抑制状态（即“冷肿瘤”），缺乏T淋巴细胞浸润，对免疫检查点抑制剂反应欠佳。研究提示放射治疗与PD-L1/PD-1抑制剂联合治疗具有协同增效作用：放疗利用电离辐射产生DNA损伤，诱导肿瘤细胞凋亡，短时间内释放大量的肿瘤特异性抗原，并促进肿瘤特异性抗原的交叉呈递过程，诱导分化肿瘤特异性T细胞；同时放疗能增加肿瘤特异性T淋巴细胞向肿瘤局部浸润，改变免疫抑制性肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，增强抗肿瘤免疫效应。

卢铀教授团队从2013年开始深入研究放射治疗对肿瘤免疫微环境的调控及放疗联合免疫治疗的协同作用机制。前期研究发现，与常规分割放疗相比，大分割放疗（HFRT）通过抑制VEGF/VEGFR信号通路，减少髓系抑制性细胞（MDSCs）向肿瘤微环境募集并介导更低的PD-L1表达，减少肿瘤细胞通过PD-L1/PD-1轴实现免疫逃逸，提高肿瘤组织周围及外周血中CD8+T细胞水平并维持其肿瘤细胞杀伤活性，从而诱导更强的局部和系统性抗肿瘤免疫效应。在此基础上进一步研究显示，HFRT联合抗PD-L1抗体治疗，可显著提高肿瘤（包括局部及放疗野外病灶）控制率及荷瘤鼠生存率^[1]。

前期研究中同时观察到，HFRT可产生远位效应（abscopal effect, 放疗引起放射野外病灶缩小或消退的现象）。然而，临床上即使联合免疫治疗，远位效应的发生率仍较低，仅表现为亚临床效应。如何进一步利用放射治疗的免疫调节作用，强化远位效应并进一步提高系统性抗肿瘤效应，是肿瘤放疗领域的研究热点。

2020年9月1日，卢铀教授团队在放射肿瘤治疗领域顶级期刊红皮杂志International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics发表题为：Effect of low-dose radiotherapy on abscopal responses to hypofractionated radiotherapy and anti-PD1 in mice and NSCLC patients的研究论文^[2]，阐述了LDRT对肿瘤微环境的调控及联合抗PD-1治疗的协同作用机制，在此基础上进一步揭示了LDRT强化HFRT的系统性免疫效应及其与免疫治疗联合的协同增效机制。基于此，卢铀教授团队首创低剂量放疗、大分割放疗联合免疫治疗的三联治疗方案，其疗效在荷瘤小鼠动物模型和回顾性的临床数据中得到初步验证。

卢铀教授团队发现在荷瘤小鼠中，与更高剂量相比，LDRT（2Gy/1f）促进T细胞向肿瘤局部浸润的作用更强，且诱导更低的MDSCs募集；同时LDRT促进免疫活化相关基因（抗原呈递相关基因、T细胞活化相关基因、T细胞相关趋化因子相关基因等）表达的上调和T细胞相关趋化因子的表达。随后在小鼠CT26和MC38结肠癌模型中证实，LDRT与PD-1抑制剂的联合治疗能够显著抑制肿瘤生长，并显著延长小鼠生存（图1）。

图1

进一步分析证实LDRT联合PD-1抑制剂显著增加了瘤内细胞毒性CD8+T细胞的数量，同时还逆转了单纯LDRT引起的MDSCs数量的增多（图2）。

微信截图_20200915165313.png

图2

目前观点认为，HFRT联合免疫治疗的系统性抗肿瘤作用受限的原因之一是未接受照射的远位肿瘤缺乏效应性T细胞浸润，处于免疫抑制状态。研究团队基于以上发现提出，远位肿瘤接受LDRT可促进效应性T细胞向瘤内迁移，重塑局部肿瘤微环境，进而放大HFRT的远位效应及联合免疫治疗的疗效。

为验证这一理论，研究团队建立了小鼠双腿皮下荷瘤模型，发现原位肿瘤（primary tumor）接受HFRT、远位肿瘤（secondary tumor）接受LDRT的联合治疗组，与单纯接受HFRT相比，小鼠远位肿瘤生长显著延缓。联合治疗组小鼠远位肿瘤及外周血内T细胞显著增多，T细胞趋化因子表达增多（图3）。

图3

小鼠体内拮抗实验结果显示，拮抗CD8+T细胞后，联合治疗疗效明显削弱，提示联合治疗的协同效应为CD8+T细胞依赖性（图4），进一步证实联合治疗通过调控免疫微环境实现系统性抗肿瘤效应。这项结果同时提示，PD-1/PD-L1抑制剂治疗通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞抗肿瘤活性，有可能进一步增强LDRT联合HFRT的这一CD8+T细胞依赖的协同效用。

图4

卢铀教授团队在此基础上首次提出了原位肿瘤大分割放疗、远位肿瘤低剂量放疗，联合免疫检查点抑制剂的三联治疗模式，并在小鼠模型中初步证实了该三联治疗模式的抗肿瘤效果：三联治疗组取得了最佳的远位肿瘤生长控制（9只小鼠中共有5只达到完全缓解）（图5）。

图5

为进一步评估三联治疗方案的临床疗效，卢铀教授团队还回顾性分析了9例接受LDRT+HFRT+免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者（多为2线或以上治疗失败的患者）。结果显示3例患者最佳疗效达到PR，2例患者为SD；中位PFS达到3.7个月，中位OS尚未达到。值得一提的是，9例患者接受LDRT的病灶靶体积均较大（175.7 ± 42.3 cm³），平均放疗剂量仅为4.9Gy（2-8Gy），治疗后6例患者观察到LDRT病灶体积缩小，其平均缩小体积为28%。回顾性数据中未观察到3级及以上治疗相关不良事件，显示这一联合治疗方案安全可耐受。

卢铀教授团队的系列研究逐步递进，首次揭示了联合不同放疗模式和免疫治疗的三联治疗方案潜在的作用机制（图6）：大分割放疗诱导原位肿瘤细胞凋亡，暴露肿瘤特异性抗原，产生“原位疫苗接种”效应，致敏肿瘤特异性T细胞；低剂量放疗促进肿瘤特异性T细胞向远位肿瘤内的迁移，调节远位肿瘤的免疫微环境，两者联合产生CD8+T细胞依赖的免疫效应；PD-1抑制剂通过松开T细胞表面的“抑制性刹车”，恢复T细胞的肿瘤杀伤活性，进一步增强系统性抗肿瘤效应。此项研究成果的发表，开拓了放射治疗联合免疫治疗的新策略。目前针对这一创新性治疗模式的前瞻性临床研究已在进行中，进一步探索临床疗效和安全性，有望造福更多的晚期肺癌患者。

图6

作为bench to bedside的实践的重要一步，卢铀教授团队领导并实施的临床研究，信迪利单抗联合SBRT及LDRT用于未经治疗PD-L1表达阳性NSCLC的安全性和耐受性，将以oral的形式登录2020年美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会，让我们一同期待这一proof of concept 的重要实践结果。

参考文献

1.Lan J,Li R,Yin LM,et al.Targeting Myeloid-derived Suppressor Cells and Programmed Death Ligand 1 Confers Therapeutic Advantage of Ablative Hypofractionated Radiation Therapy Compared With Conventional Fractionated Radiation Therapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2018,101(1):74-87.

2.Yin L,Xue J,Li R,et al.Effect of Low-Dose Radiation Therapy on Abscopal Responses to Hypofractionated Radiation Therapy and Anti-PD1 in Mice and Patients With Non-Small Cell Lung Cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2020,108(1):212-224.doi:10.1016/j.ijrobp.2020.05.002

责任编辑：Zack
排版编辑：tyxai3