受新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情影响，2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将采用线上虚拟会议的形式召开。本次大会特设“Science weekend”和“Education weekend”，其中“Science weekend”将于9月19-21日隆重召开。当地时间9月14日，ESMO年会壁报（poster）摘要内容公布，小编特整理了肺癌免疫治疗领域的部分重要研究进展。
1、KEYNOTE-033研究数据公布，支持帕博利珠单抗用于PD-L1 TPS≥1%、经治的中国晚期NSCLC患者（1262P）
KEYNOTE-010研究证实，帕博利珠单抗相比多西他赛用于二线治疗，能够改善PD-L1 TPS≥1%和≥50%晚期NSCLC患者的OS，但该研究并未纳入中国大陆患者。由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的KEYNOTE-033(NCT02864394)研究评估了帕博利珠单抗对比多西他赛用于PD-L1 TPS≥1%的经治晚期NSCLC中的疗效和安全性，研究纳入的患者绝大多数来自于中国大陆。
研究共纳入425例患者，数据截止2019年9月9日，中位随访时间为18.8个月，在所有人群中，帕博利珠单抗在数值上具有OS的改善，但在PD-L1 TPS≥50%的患者中未能达到预先设定的统计学显著性差异（中位OS：12.3 vs 10.9个月；HR=0.83,P=0.1276）。因此，预先设定的OS和PFS检验顺序中止。在PD-L1 TPS≥1%的311例中国大陆患者中，两组OS的HR值为0.68。在所有接受治疗的患者中，帕博利珠单抗组相比多西他赛组治疗相关不良事件的发生率更低（任何级别：70% vs 88%；3-5级：11% vs 47%）。
KEYNOTE-033研究结果显示，尽管帕博利珠单抗未能在PD-L1 TPS≥50%患者中达到OS的统计学差异，但在PD-L1 TPS≥50%和≥1%患者中， OS和PFS的HR在数值上对帕博利珠单抗有利，同时帕博利珠单抗组具有更高的ORR。此外帕博利珠单抗治疗安全性良好，这些数据支持帕博利珠单抗在经治的中国晚期NSCLC患者中的应用。
2、RATIONALE 304研究：一线替雷利珠单抗联合化疗为局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者带来显著的PFS获益（1263P）
RATIONALE 304研究是由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的国内多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞和卡铂/顺铂对比单纯化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。研究主要终点为IRC评估的PFS，次要终点包括OS、ORR（IRC）、DOR（IRC）和安全性等。
数据截止2020年1月23日，中位随访时间为9.8个月，替雷利珠单抗联合化疗组（n=223）IRC评估的中位PFS为9.7个月，相比化疗组（7.6个月）具有显著的统计学差异（HR=0.645,P=0.0044）。替雷利珠单抗联合化疗组具有更高的ORR（57% vs 37%）和更长的中位DOR（8.5 vs 6.0个月）。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗组中有140例（63%）患者出现≥3级治疗相关不良事件，其中69例（31%）经研究者评估认为与替雷利珠单抗有关。化疗组中≥3级治疗相关不良事件的发生率为46%。
整体而言，替雷利珠单抗联合化疗方案耐受性良好，并且表现出良好的抗肿瘤活性。
3、RATIONALE 307研究数据更新：不论PD-L1和bTMB状态，一线替雷利珠单抗联合化疗均能为晚期鳞状NSCLC患者带显著的临床获益（1264P）
RATIONALE 307研究是由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头的国内多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究共分为三组，主要终点为IRC评估的PFS，次要终点包括ORR、DOR、OS和安全性。血液肿瘤突变负荷（bTMB）与疗效的关系为探索性分析。
研究结果显示，相比化疗组（C组），替雷利珠单抗联合紫杉醇和卡铂组（A组）、替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂组（B组）能够带来显著的PFS改善，同时提高ORR，延长DOR。中位PFS：A组 vs C组，7.6 vs 5.5个月（HR=0.52，P=0.0001）；B组 vs C组，7.6 vs 5.5个月（HR=0.48，P＜0.0001）。ABC三组的ORR分别为72.5%、74.8%和49.6%，中位DOR分别为8.2、8.6和4.2个月。亚组分析结果显示，PD-L1表达于PFS和ORR无相关性。以6mut/Mb作为bTMB cut-off值，联合治疗相比化疗带来了PFS的改善：bTMB高人群（HR=0.31）；bTMB低人群（HR=0.66）。各组的中位OS均为达到。ABC三组中因不良事件导致中止的患者比例分别为12.5%、29.7%和15.4%。
RATIONALE 307研究更新的数据表明，替雷利珠单抗联合化疗相比化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC能够带来显著的临床获益，同时不论PD-L1表达水平和bTMB状态，同时联合治疗的安全性可控。
4、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期鳞状NSCLC（1267P）
在开放标签、多中心的Ⅰb/Ⅱ期研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期非鳞NSCLC显示具有前景的抗肿瘤活性，本次ESMO大会上，研究者报告了该方案在晚期鳞状NSCLC中的疗效和安全性数据。
2018年10月10日-2019年3月5日期间，研究共纳入25例晚期鳞状NSCLC患者。数据截止2019年12月15日，中位随访时间为10.1个月，25例患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的ORR为32%（8/25），DCR为84%（21/25），中位PFS为6.0个月，中位OS为12.8个月。进一步分析显示，相比PD-L1表达阴性患者（n=10），PD-L1阳性患者（n=12）具有更高的0RR（41.7% vs 20%，P=0.29）、更长的中位PFS（7.3 vs 5.5个月，P=0.41）。最常见的≥级治疗相关不良事件为高血压（44%）和手足综合征（16%）。
该研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期鳞状NSCLC显示出有前景的抗肿瘤活性和可接受的安全性，未来期待开展前瞻性研究来进一步验证该方案的疗效。
5、JASPER研究：尼拉帕利联合PD-1单抗一线治疗晚期NSCLC（1268P）
JASPER研究是一项开放标签、多队列的Ⅱ期研究，旨在评估尼拉帕利联合PD-1单抗一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，本次大会报道的是尼拉帕利联合帕博利珠单抗用于PD-L1 TPS≥50%（队列1）和PD-L1 TPS 1～49%（队列2）患者的疗效和安全性。研究主要终点为ORR。
共纳入38例患者进行分析（队列1：n=17；队列2：n=21）。数据截止2020年2月7日，队列1中共2例患者取得完全缓解，ORR为56%；队列2的ORR为20%。两个队列患者的DOR和PFS都非常理想，相对而言，队列1优于队列2：中位DoR分别为19.7和9.4个月；中位PFS分别为8.4和4.2个月。目前OS数据尚未成熟。联合方案总体的安全性较好，与两个药物单独使用报道的不良事件谱相似。
6、阿替利珠单抗用于经治晚期NSCLC：Ⅱ期POPLAR和Ⅲ期OAK研究的4年生存数据（1271P）
基于Ⅲ期OAK研究结果，美国FDA批准了阿替利珠单抗用于晚期NSCLC的二线及以上治疗。本次公布的数据显示，POPLAR和OAK研究的最短随访时间分别为53和45个月，POPLAR研究4年的生存率：阿替利珠单抗组为14.8%，多西他赛组为8.1%。OAK研究4年的生存率：阿替利珠单抗组为15.5%，多西他赛组为8.7%。在各组织学类型和PD-L1表达亚组中均观察到阿替利珠单抗所带来的长期OS获益。
7、CheckMate-227研究亚洲人群数据：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗晚期NSCLC（1274P）
研究共纳入245例患者（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组：n=121；化疗组：n=124）进行分析。数据截止2019年7月2日，OS的最小随访时间为29.7个月。
在PD-L1≥1%的人群中（两组均为81例患者），双免联合方案降低了24%的疾病死亡风险，两组的中位OS分别为未达到和24.8个月（HR=0.76）。两组中位PFS分别为11.0和6.7个月（HR=0.64）；ORR分别为54%和37%；中位DOR分别为26.1和6.9个月。
在所有随机患者中（PD-L1≥1%和＜1%），同样观察到双免联合治疗组在疗效上的改善：中位OS分别为未达到和22.9个月（HR=0.68）；中位PFS分别为8.5和5.6个月（HR=0.66）；ORR分别为57%和41%；中位DOR分别为24.5和5.6个月。
安全性方面，双免联合治疗组3-4级治疗相关不良事件的发生率为40%，而化疗组为36%，因任何级别治疗相关不良事件导致治疗中止的发生率，两组分别为22%和13%。与全球数据一致，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比化疗能够改善亚洲患者的疗效，同时在安全性也相似。
8、CheckMate-9LA研究亚洲人群数据：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和2周期含铂化疗一线治疗晚期NSCLC（1311P）
研究共纳入58例患者（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组和2周期化疗组：n=28；化疗组：n=30）进行分析。数据截止2020年3月9日，OS的最小随访时间为12.7个月。
在联合治疗组，有57.1%的患者后续接受了化疗，而化疗组有66.7%的患者后续接受了免疫治疗，两组的中位OS分别为未达到和13.3个月（HR=0.33），12个月的OS率分别为93%和60%。
两组中位PFS分别为8.4和5.4个月（HR=0.47），12个月时的PFS率分别为35%和12%。此外两组的ORR分别为16%和7%，DCR分别为25%和23%。
安全性方面，3-4级治疗相关不良事件的发生率，联合治疗组为57.1%，化疗组为60.0%，因任何级别治疗相关不良事件导致治疗中止的发生率，两组分别为21.4%和16.7%。
9、抗TIGIT抗体Vibostolimab联合帕博利珠单抗用于未经PD-1/PD-L1单抗治疗的NSCLC患者的疗效和安全性（1410P）
研究纳入了41例未接受PD-1/PD-L1单抗治疗的患者，其中73%的患者先前接受过≥1线治疗。68%的患者为男性；83%的患者ECOG PS评分为1分。
中位随访时间为11个月时，34例（83%）患者发生了治疗相关不良事件，皮肤瘙痒（34%）、低蛋白血症（29%）、发热（20%）最为频繁（≥20%）。3-4级治疗相关不良事件的发生率为15%（6/41），没有报道因治疗相关不良事件而出现的死亡事件。
整体人群接受治疗的ORR为29%，中位PFS为5.4个月，中位DOR未达到。根据PD-L1表达水平进行分层分析，PD-L1 TPS≥1%患者（n=13）的ORR为46%，中位PFS为8.4个月；PD-L1 TPS＜1%患者（n=12）的ORR为25%，中位PFS为4.1个月。
研究结果表明，在未经PD-1/PD-L1单抗治疗的晚期NSCLC中，Vibostolimab联合帕博利珠单抗安全性良好，表现出有前景的抗肿瘤活性。
1.Zhou CC,et al.Randomized,open-label phase Ⅲ study of pembrolizumab(pembro) vs docetaxel (doce) in patients (pts) with previously treated NSCLC with PD-L1 tumour proportion score (TPS)≥1%:KEYNOTE-033[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1262P.
2.Lu S,et al.Tislelizumab + chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment for locally advanced/metastatic nonsquamous NSCLC[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1263P.
3.Wang J,et al.Updated analysis of tislelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment of advanced squamous non-small cell lung cancer (SQ NSCLC)[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1264P.
4.Gao GH，et al.Efficacy of camrelizumab (SHR-1210) plus apatinib as second-line treatment for advanced squamous NSCLC[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1267P.
5.Ramalingam SS,et al.JASPER: Efficacy and safety of first-line (1L) niraparib plus a programmed death receptor 1 inhibitor (PD-1i) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) [EB/OL].ESMO 2020,abstract 1268P.
6.Mazieres J,et al.4-year survival in randomised phase Ⅱ (POPLAR) and phase Ⅲ (OAK) studies of atezolizumab (atezo) vs docetaxel (doc) in pre-treated NSCLC [EB/OL].ESMO 2020,abstract 1271P.
7.O'Byrne KJ,et al.First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in Asian patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) in CheckMate 227[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1274P.
8.John T,et al.First-line (1L) nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + chemotherapy (chemo) in Asian patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) from CheckMate 9LA[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1311P.
9.Niu JX,et al.Safety and efficacy of vibostolimab, an anti-TIGIT antibody, plus pembrolizumab in patients with anti-PD-1/PD-L1-naive NSCLC[EB/OL].ESMO 2020,abstract 1410P.
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