美国FDA已经批准了克唑替尼应用于ALK重排、ROS1重排以及MET 14外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。目前已经有多项探索克唑替尼用于这类患者疗效的临床研究发表。近日，一项系统性分析克唑替尼疗效的荟萃分析研究发表于《靶向肿瘤学》（Targeted Oncology）杂志。该研究系统性筛选了克唑替尼单药治疗ROS1重排以及MET通路异常NSCLC患者的临床研究，并进行了荟萃分析。研究结果显示，克唑替尼用于ROS1重排NSCLC患者的疗效较为显著，疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）分别达到了93.2%、77.4%，中位无进展生存（PFS）和总生存时间（OS）分别为14.5个月、32.6个月。克唑替尼治疗MET通路异常NSCLC患者疗效较差，DCR、ORR仅为78.9%、40.6%，中位PFS和OS分别为5.2个月、12.7个月。
研究背景：
近年来，NSCLC的靶向药物研究进展迅速。作为NSCLC的驱动基因，MET、ROS1等少见突变也逐步成为NSCLC治疗靶点的研究重点。MET通路异常的形式较为多样，原发性MET扩增、MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中的总体发生率约为3%；另外，在EGFR TKI治疗耐药的NSCLC患者中，MET扩增的发生率约为20%。MET剪切突变一般很少与MET扩增同时发生。ROS1基因融合则是另一类NSCLC的少见突变，在NSCLC中的总体发生率约为2%；ROS1基因融合能够引起下游通路的持续激活，从而导致癌症发生。
美国FDA于2011年批准了克唑替尼应用于ALK重排NSCLC，随后将其适应证扩展到了ROS1重排以及MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中。目前已经有多项探索克唑替尼用于ROS1融合或MET通路异常NSCLC的临床研究发表或者正在进行中。因此，该文章系统性筛选了相关的临床研究结果，并进行了荟萃分析。
研究方法：
研究者首先筛选了截至2020年5月之前在PubMed、Web of Science以及clinicaltrials.gov网站上发表的所有文献。检索关键词为crizotinib AND (ROS1 OR MET) AND (lung OR pulmonary OR NSCLC)。
其次，两位研究者分别独立评估文献摘要进行二次筛选，保留报道了克唑替尼单药治疗ROS1融合或MET通路异常NSCLC患者疗效数据的临床研究。排除标准包括：（1）入组其他肺癌病理类型，比如唾液腺型肺癌等；（2）研究克唑替尼联合其他药物的疗效；（3）病例报道、文献综述；（4）会议报道、壁报展示、毕业论文或者出版书籍；（5）任何重复的研究。具体筛选流程如图1。
图1. 文献筛选流程
第三，研究者从入选的文献中逐个提取以下关键信息：（1）研究机构、城市、国家、研究发表年份、研究设计；（2）入组患者的年龄、性别、吸烟史、转移病灶部位、NSCLC病理亚型、ECOG PS评分、前线治疗、随访时间、治疗方案；（3）患者的最佳疗效[如完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）以及疾病进展（PD）]、DCR、ORR、PFS、OS，以及不良事件（AE）。
随后，研究者采用了JAMOVI（www.jamovi.org）以及Comprehensive Meta-Analysis软件(Biostats Inc.，Englewood，NJ，USA)进行了荟萃分析。研究者分析了统计量I2，以评估不同研究之间的异质性。其中25%<I2≤50%视为异质性较低，50%<I2≤75%为中度异质性，I2>75则为高度异质性。P≤0.05为具有统计学意义。
研究结果：
1. 入组研究
研究者共筛选了711个检索结果，最终纳入了来自20个临床研究的719例NSCLC患者进行后续分析。这20个研究详见表1。在所有研究中，克唑替尼的初始治疗剂量均为250mg，每日两次。患者的疗效评估采用RECIST标准。
表1. 纳入分析的20个临床研究
2. 克唑替尼应用于ROS1融合或缺失的NSCLC患者疗效
一共有16个研究报道了克唑替尼单药治疗ROS1融合或缺失NSCLC患者。总体而言，CR、PR、SD、PD的比例分别为4.2%（95% CI 1.9–6.4）、71.2%（95% CI 65.3–77.1）、13.4%（95% CI 9.7–17.0）以及5.8%（95% CI 3.8–7.8）。DCR达到93.2%（95% CI 90.8–95.5），ORR为77.4%（95%CI 72.8–82.1）。具体结果详见图2。不同研究之间的异质性显著（I2>25%）。
不同研究的中位PFS在5.5个月到22.8个月之间，荟萃后的中位PFS为14.5个月。大部分研究的中位OS尚未达到，在已经达到并发表了OS数据的研究中，中位OS为32.6个月。
其中有6个临床研究报道了CD-74阳性相对于CD-74阴性ROS1重排NSCLC的疗效，但是作者表示该结果在荟萃分析中并无统计学差异。
图2. 克唑替尼应用于ROS1融合或缺失NSCLC患者的DCR（A）和ORR（B）
3. 克唑替尼应用于MET通路异常NSCLC患者的疗效
一共有6个研究报道了克唑替尼单药治疗MET通路异常NSCLC患者的疗效。荟萃分析结果显示，CR、PR、SD、PD的比例分别为3.1%（95% CI 0.5–5.7）、39.3%（95% CI 25.8–52.7）、36.9%（95% CI 28.6–45.1）以及17.5%（95% CI 7.4–27.7）。
MET通路异常NSCLC患者的DCR以及ORR分别为78.9%（95% CI 70.3–87.4）、40.6%（95% CI 28.3–53.0），均低于ROS1重排NSCLC患者（具体结果详见图3）。不同研究之间的异质性也同样显著（I2>25%）。
6个研究均报道了PFS、OS数据。荟萃分析的中位PFS为5.2个月、中位OS为12.7个月。生存数据在MET扩增或MET突变NSCLC的亚组分析中并无差异。
图3. 克唑替尼应用于MET通路异常NSCLC患者的DCR（A）和ORR（B）
4. 克唑替尼相关药物AE
最常见的克唑替尼相关药物AE依次为视力受损（43.7%）、水肿（42.9%）、乏力（40.1%）以及常见的消化系统症状（比如恶心、呕吐、腹泻等）。发生频率最高的3级或3级以上AE为中性粒细胞减少症（5.7%）以及转氨酶升高（4.2%）。具体的克唑替尼相关AE谱详见表2。
表2. 克唑替尼相关AE谱
讨论&小结：
目前已有多项研究证实了克唑替尼治疗ALK、ROS1或MET异常型NSCLC患者的疗效。该荟萃分析首先证实了克唑替尼单药用于ROS1重排NSCLC患者的疗效，且不同的CD-74阳性或阴性亚组之间并无显著差异。克唑替尼治疗起效较快，一般在治疗2个疗程后即出现肿瘤的客观缓解，但是其获得性耐药的发生率却居高不下，约有50%的患者在研究随访期间出现疾病进展甚至死亡。ROS1重排也常常和其他肺癌驱动基因同时发生，比如合并EGFR突变、TP53突变或ALK重排，这类共存突变的肺癌患者的生存预后一般较差。关于克唑替尼耐药机制以及后线治疗的研究仍在探索中。
有研究显示，MET扩增或者MET突变肺癌患者对克唑替尼的应答率也有差异，根据既往报道，仅有MET扩增而无MET突变的肺癌是异质性较高的恶性肿瘤，更易合并NRAS、KRAS或TP53突变，其生物学行为与其共存的驱动基因突变有关。MET基因拷贝数较大的NSCLC，对MET抑制剂的应答率相对较高。
总而言之，该研究系统性筛选了克唑替尼单药治疗ROS1重排以及MET通路异常NSCLC患者的临床研究，并进行了荟萃分析。研究结果显示，克唑替尼用于ROS1重排NSCLC患者的疗效较为显著，但克唑替尼治疗MET通路异常NSCLC患者疗效差强人意，这也解释了为何克唑替尼除了ALK只获批了ROS1靶点，而MET靶点却迟迟未能获批的原因。值得注意的是，该荟萃分析纳入的临床研究之间存在显著的异质性，在数据解读的过程中仍需谨慎判断。
1. Vuong HG, Nguyen TQ, Nguyen HC, et al. Efficacy and Safety of Crizotinib in the Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer with ROS1 Rearrangement or MET Alteration: A Systematic Review and Meta-Analysis [published online ahead of print, 2020 Aug 31]. Target Oncol. 2020;10.1007/s11523-020-00745-7. doi:10.1007/s11523-020-00745-7.
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