肝脏是结直肠癌最常见的转移器官。大约有80%的结直肠癌肝转移（CLM）患者在确诊时就已经无法手术切除。既往研究显示，FOLFOXIRI三药方案的有效率和手术切除率均优于双药方案。但是对于RAS/BRAF野生型的CLM患者，在FOLFOXIRI方案基础上联合西妥昔单抗头对头比较FOLFOXIRI单纯化疗作为转化治疗的前瞻性临床试验数据仍然非常有限。FOCULM研究填补了上述领域的空白，旨在探索基于中国人群的改良版FOLFOXIRI方案联合西妥昔单抗是否可进一步提高CLM的NED率。研究在我国6家中心共入组101例患者，其中67例接受mFOLFOXIRI+西妥昔单抗治疗（西妥昔单抗组），34例接受mFOLFOXIRI治疗（对照组）。西妥昔单抗组达到NED的比率高达70.1%，对照组为41.2%（差值29.0%；95%CI, 9.1%-48.8%, P=0.005)。此外西妥昔单抗组可显著提高肿瘤客观缓解率（ORR） (95.5% vs. 76.5%, P=0.010）。在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面，西妥昔单抗组也显示出改善趋势。两组3级和4级不良事件的发生率相当。对于RAS和BRAF野生型、初始技术上不可切除的CLM患者，西妥昔单抗联合mFOLFOXIRI是一种高效的转化治疗方案选择。
研究设计
FOCULM（ClinicalTrials.gov ID: NCT02063529）是多中心、前瞻性的双臂非随机对照的II期临床试验。研究入组18至70岁，ECOG PS评分为0-1分的RAS和BRAF野生型的初始技术不可切除的结直肠癌肝转移患者。
研究治疗
治疗分组是基于患者对西妥昔单抗的负担能力。西妥昔单抗组：西妥昔单抗（第1天500 mg/m2）联合mFOLFOXIRI（奥沙利铂 85 mg/m2、伊立替康 165 mg/m2和亚叶酸 400 mg/m2，5-氟尿嘧啶 2800 mg/m2，连续46小时输注）。对照组仅使用与西妥昔单抗组相同的mFOLFOXIRI方案。两组治疗方案均为每2周重复治疗1次，直至出现疾病进展、不可耐受毒性，接收以根治性为目的局部损毁治疗，或12个治疗周期。达到无疾病证据（NED）的患者继续接受与转化治疗最后一个周期相同的治疗方案，总持续时间为6个月（12个周期）。如果发生3级或以上不良事件（AE），可以停用至少一种细胞毒性药物。疾病进展或转化失败的患者由研究者酌情决定治疗。允许预防性使用粒细胞集落刺激因子。仅以根治性为目的进行手术切除或包括消融在内的局部治疗（单独或联合）。对于数量≤5个且病灶最长径<5cm的肝转移病灶允许进行消融治疗。允许针对肝转移病灶，进行分阶段的局部治疗手段以实现NED。
研究终点和统计考量
主要终点是NED率。次要终点包括切除率、客观缓解率（ORR）、缓解深度（DPR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。每一次CT和MRI扫描均由独立的放射科医师呈现给所有参与的MDT成员，包括至少1名结直肠外科医生、肿瘤内科医生和至少2名肝脏外科医生和放射科医师。患者的治疗分组和临床结果对MDT成员保持盲态。患者判定为可以接收以根治为目的的手术切除或局部治疗需要超过50%的肝外科医生投票支持。同样，NED的确认和肿瘤缓解（CR/PR）也需要超过50%的放射科医师投票判定。
假设对照组NED率为25%，西妥昔单抗组可进一步提高增30%（达到55%），在双侧α=0.05水平，以2:1的比例，预计需要入组92例受试者（西妥昔单抗组61例，对照组31例）。
研究结果
从2014年2月1日至2019年7月31日，中国6家研究中心（中山大学附属第六医院、北京大学肿瘤医院、佛山市第一人民医院、四川大学华西医院、福建省肿瘤医院、广东省中医院）117例患者接受筛选。其中16例不符合入排标准或撤回知情同意。最后共计101例受试者纳入研究主要疗效分析（西妥昔单抗组67例，对照组34例）。入组受试者在人口统计学特征和基线疾病特征两组基本均衡。但西妥昔单抗组中存在≥5个肝转移病灶的受试者人数显著多于对照组（86.6% vs 52.9%，P <0.001）。
入组101例受试者中共有61例达到了NED状态（CR，n=4；R0切除，n=31；R0切除联合热消融，n=8；单纯热消融，n=18）。西妥昔单抗组67例受试者中有47例（70.1%；95%CI，58.3%-81.9%）达到NED，对照组34例中有14例（41.2%; 95% CI, 25.5%–56.9%）达到NED（P=0.005）。西妥昔单抗组NED的中位持续时间为13.9（95%CI，6.5-21.3）个月，对照组为10.7（95%CI，0.6-20.8）个月（P=0.944）。西妥昔单抗组有37例（55.2%；95%CI，43.3%-67.0%）受试者，对照组有10例（29.4%；95%CI，13.7%-45.1%）进行了肝转移瘤手术切除（P=0.014）。西妥昔单抗组有24例（35.8%）和7例（10.4%）受试者，对照组有7例（20.6%）和1例（2.9%）受试者，分别实现了R0手术切除以及R0手术切除联合热消融。此外，西妥昔单抗组的镜下无肿瘤残留的完全切除率显著高于对照组（46.3%；95%CI，34.5%-58.1% vs. 23.5%；95%CI，9.8%-37.2%；P=0.027）。此外，有20例受试者接受了单纯热消融治疗，其中18例达到完全消融和根治性损毁。
西妥昔单抗组ORR显著高于对照组（95.5%；95%CI，89.6%-100% vs. 76.5%；95%CI，62.8%-90.2%；差值19.1%；95%CI，17.4%-36.4%；P=0.010）. 西妥昔单抗组的中位DPR也显著高于对照组（56.1%；四分位距[IQR]，48.4%-65.2% vs. 44.0%；IQR，31.7%-65.2%；P =0.012）。西妥昔单抗组的中位PFS为15.5月（95%CI，13.2-17.8），对照组为14.2月 （95%CI，11.0-17.3），未校正HR，0.74；95%CI，0.45-1.23；P=0.248；校正HR，0.54；95%CI，0.30-0.95；P=0.031。西妥昔单抗组有8例受试者，对照组13例受试者发生死亡事件。中位OS方面，西妥昔单抗组未达，对照组为33.2 月（未校正P=0.056；校正P=0.020）。无论在西妥昔单抗组（P=0.010）还是对照组（P=0.005）中，达到NED的受试者的OS均显著长于未达到NED者。
Figure3. Kaplan-Meier estimates of survival. （A）: Progression-free survival in all patients. （B）: Overall survival in all patients. （C）: Overall survival according to NED achieved status in the cetuximab group. （D）: Overall survival according to NED achieved status in the control group.
西妥昔单抗组的痤疮样皮疹/皮疹发生率显著高于对照组（55.2% vs. 5.9%，P<0.001）.治疗组间3级或4级AE的发生率相似，最常见的3级或4级AE为中性粒细胞减少（西妥昔单抗组：31.3%；对照组：41.2%；P=0.326）、腹泻（西妥昔单抗组：7.5%；对照组：5.9%；P=0.768）和AST或ALT升高（西妥昔单抗组：7.5%；对照组：5.9%；P=0.768）。两组各有1例患者因肠梗阻而中止治疗。两组均未发生5级AE。两组均未出现围手术期死亡。
主要研究者点评
中山大学附属第六医院院长助理、肿瘤中心主任
国家药物临床试验机构（GCP）中心主任
广东省特支计划青年拔尖人才
广东省医学杰出青年人才
CFDA国家核查员
中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
CSWOG结直肠癌专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗&精准专委会常委
CSCO结直场癌专业委员会&青委常委&委员
中国医师协会结直肠肿瘤分会肝转移专委会常委
广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主委
广东省医学会肿瘤学分会常委
主导的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，在JCO、JAMA、Lancet Oncology、BJC等杂志发表论文60余篇，其中第一作者或通信作者28篇
主持和参与多项国家自然科学基金和广东省自然科学基金，获国家科技进步二等奖2016（第五），广东省科技进步一等奖2018（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖-基础医学科研创新奖等
这是第一项评价西妥昔单抗联合mFOLFOXIRI作为转化治疗用于RAS/BRAF野生型结直肠癌肝转移患者的多中心、前瞻性、II期临床试验。研究显示，与mFOLFOXIRI单纯化疗相比，西妥昔单抗和mFOLFOXIRI的方案联合治疗显著提高了初始技术上不可切除的BRAF/RAS野生型CLM患者的NED率（70.1% vs. 41.2%）。此外，进一步证明NED状态可转OS的获益。
该研究的治疗方案和疗效结局与最近报道的VOLFI研究基本一致。VOLFI研究试验入组了99例RAS野生型的转移性结直肠癌患者，比较帕尼单抗联合mFOLFOXIRI与FOLFOXIRI作为一线治疗的有效性，研究达到了主要研究终点，帕尼单抗组的ORR显著高于对照组（87%和60%）。在我们的研究中，西妥昔单抗联合mFOLFOXIRI的ORR为95.5%，与VOLFI研究队列2中具有潜在二次切除机会的受试者的ORR相当。VOLFI研究中两组患者的PFS没有显著差异，但在FOCULM研究中，在校正两治疗组基线不平衡因素后，发现治疗组的PFS显著优于对照组。
西妥昔单抗组中所有等级的痤疮样皮疹/皮疹的发生率均高于对照组，但均为1-2级。西妥昔单抗联合mFOLFOXIRI方案的安全性可控，仅出现药物预期的毒性，且没有非预期的相互作用。三联药物治疗方案的主要相关AE为重度中性粒细胞减少和腹泻。而FOCULM研究的3级或4级中性粒细胞减少和腹泻的发生率（西妥昔单抗组为31.3%和7.5%，对照组为41.2%和5.9%）较既往研究报道要低。值得注意的是，FOCULM研究中使用了改良的FOLFOXIRI方案，将5-氟尿嘧啶剂量由3200 mg/㎡ 46小时持续输注降低至2800mg/㎡。此外，该研究将受试者入组年龄上限设定为70岁，因此纳入的患者年龄相对年轻，这可能也是研究受试者耐受性较好的潜在原因。
FOCULM研究的主要局限性是治疗分组未进行随机。大多数受试者治疗分组是基于其经济状况。因此，一些潜在的基线偏倚可能导致两个治疗组之间报告的差异。对照组中更少的患者具有5个或以上的肝转移病灶，可能更有利于对照组。在进行校正后，与对照组相比，西妥昔单抗组显著改善受试者临床结局。尽管两组中均无患者因经济负担拒绝肝转移病灶的局部治疗，但在二线治疗中使用抗VEGF和抗EGFR单抗的受试者在对照组中要更低。
感谢参与研究的所有受试者。感谢研究分中心的王崑教授、王巍教授、邱萌教授、林榕波教授、张海波教授以及中山大学公共卫生学院的统计学专家凌莉教授！
排版编辑：Hannah
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