PALOMA、MONARCH、MONALEESA三项大型临床研究奠定了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗一线治疗地位。对于芳香化酶抑制剂和氟维司群，哪个才是CDK4/6抑制剂的优选搭档？对于内分泌治疗耐药和转移患者，如何制定CDK4/6抑制剂联合策略？放疗是否会影响CDK4/6抑制剂的使用？【肿瘤资讯】特别邀请到江南大学附属医院的吴小红教授和赵于天教授、南通市肿瘤医院李剑英教授、无锡市第三人民医院华玉明教授就CDK4/6抑制剂的临床应用进行分享。
肿瘤内科副主任 主任医师
无锡市医学会肿瘤专业委员会 主任委员
中国抗癌协会第一届CMUP专业委员会 委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤学组 常务委员
江苏省医学会第八届肿瘤学分会委员会 委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺肿瘤学组 成员
主任医师
江南大学附属医院（无锡市第四人民医院）
腹部肿瘤放疗科副主任
擅长恶性肿瘤的放射治疗、同步放化疗，尤其对乳腺癌、消化道恶性肿瘤的调强放疗及综合治疗有一定经验。
主任医师，南通市肿瘤医院呼吸科副主任
江苏省老年学学会慢性病专业委员会常务委员
南通市抗癌协会肿瘤康复和姑息治疗专业委员会常务委员
南通市抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员
南通市康复医学会常务理事
南通市医学会第⼆届肿瘤化疗与生物治疗分会委员
无锡市第三人民医院甲乳综合外科主任
主仼医师、硕士
主要从事普外科临床工作，尤其擅长乳腺癌的早期诊断及手术治疗、前哨淋巴结活检、乳腺癌保乳手术以及晚期乳腺癌的综合治疗方面积累了丰富的经验。共发表中华级核心期刊学术论文十余篇，SCI论文两篇。
吴小红教授：疗效卓越，问鼎Ⅰ级推荐
三大系列研究，问鼎Ⅰ级推荐
吴小红教授：对于HR =+转移性乳腺癌，目前将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为一线治疗的Ⅰ级推荐，主要基于PALOMA研究、MONALEESA研究和MONARCH研究。
在PALOMA-2研究中，666名绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者随机接受来曲唑+哌柏西利或来曲唑+安慰剂治疗，首要终点为研究者评估的PFS。最终PFS为27.6个月 vs. 14.5个月（HR = 0.563），两组的ORR分别是55% vs. 44%，具有显著差异。
在MONALEESA-2研究中，668名HR =+/HER2-的绝经后进展期乳腺癌患者随机接受来曲唑+ribociclib或来曲唑+安慰剂治疗，两组的中位PFS分别是25.3个月 vs. 16.0个月（HR = 0.568），ribociclib+来曲唑显著改善PFS。
在MONARCH-3研究中，493名HR =+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者分别使用abemaciclib+AI或安慰剂+AI治疗，两组的中位PFS分别是未达到 vs. 14.7个月（HR = 0.54），ORR分别是59% vs. 44%。
上述3项研究分别对应3种CDK4/6抑制剂，但中位PFS均达到2年以上，获益显著，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也因此成为最新指南中的I级推荐。
AI或氟维司群均是优选搭档
吴小红教授：PALOMA、MONARCH、MONALEESA三项大型临床研究结果一致显示CDK4/6抑制剂联合AI能够显著延长HR =+/HER2-内分泌敏感乳腺癌患者的PFS，因而奠定了CDK4/6抑制剂联合AI类药物的一线治疗地位。
FALCON研究中，462名初治的晚期绝经后HR =+/HER2-乳腺癌患者随机接受氟维司群和阿那曲唑治疗，两组的PFS分别是16.6个月 vs. 13.8个月（HR = 0.797，P=0.0486）。就单药内分泌治疗中，氟维司群优于AI，AI优于他莫昔芬。那么CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群疗效有无区别呢？
今年ASCO公布了PARSIFAL研究结果。这是一项对比哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗ER+/HER2-转移性乳腺癌的II期随机研究。486名未接受过针对晚期疾病治疗、内分泌治疗敏感的ER+/HER2-患者随机接受哌柏西利+氟维司群或哌柏西利+来曲唑治疗，首要终点为研究者评估的PFS。中位随访32个月，两组的中位PFS分别是27.9个月和32.8个月（HR = 1.1，P=0.321）。在亚组分析中，是否具有内脏累及，原发转移还是复发性转移的患者无差别。两组的4年OS率分别是67.6%和67.5%（HR = 1）。两组的ORR和DCR没有显著差异。≥3级不良事件发生率类似，均以白细胞减少和中性粒细胞减少最为常见。由于PFS相关HR 置信区间1.45超过界值1.21，非劣效分析暂不能确定，即PARSIFAL研究未达到CDK4/6抑制剂+氟维司群对比CDK4/6抑制剂+AI优效的研究终点。该研究告诉我们，在内分泌治疗敏感转移性乳腺癌中，哌柏西利无论与AI还是氟维司群联用，疗效上都没有区别，均可作为一线方案。
内分泌耐药后的治疗策略
吴小红教授：内分泌治疗药物主要分为激素受体拮抗剂、激素受体下调剂和AI。如果患者既往已经用过AI包括甾体类和非甾体类，以及氟维司群而出现进展，第一个可考虑选择托瑞米芬，其中又可分为既往没有用过托瑞米芬和托瑞米芬加量联合治疗。第二个选择为，早先用过AI，但间隔时间很长，可以考虑CDK4/6抑制剂重新联合AI。第三个选择为尝试在化疗进展后，再换用内分泌治疗。因为此时患者已经接受过三四线治疗，可将化疗与内分泌治疗相互进行调整，而不必将内分泌治疗一路走到底。换用化疗后，患者可能对内分泌治疗再次敏感，从而改善生存。
李剑英教授：实力超群，满意度更高
实力碾压，内脏转移患者的优选方案
李剑英教授：在2020年7月10日由中国临床肿瘤学会（CSCO）发布了最新版的乳腺癌诊疗指南中，CDK4/6抑制剂的地位全面升级，证据级别从Ⅱ级推荐提升至Ⅰ级推荐，覆盖内分泌治疗初治和经治人群，成为HR +晚期乳腺癌一线治疗的首选推荐。这主要基于PALOMA系列研究。PALOMA-1和PALOMA-2研究发现，内脏转移患者可显著获益于哌柏西利+AI一线治疗。在PALOMA-2内脏转移亚组中，哌柏西利+AI和AI单药的PFS分别为19.3个月和12.9个月，联合组的疾病进展风险降低37%。肝转移和肺转移患者均能从哌柏西利治疗中获得显著的PFS获益。
对绝经前HR +/HER2-晚期乳腺癌患者进行卵巢功能抑制后，CDK4/6抑制剂联合AI或他莫昔芬能够获得很好的疗效，那么CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与化疗相比是否会有更好的优势呢？在2019年ASCO年会上，Young PEARL研究的结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为患者带来了远超化疗的PFS——CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦获得了20.1个月的中位PFS结果，而对照组卡培他滨单药组仅有14.4个月的PFS。考虑到哌柏西利联合内分泌治疗比化疗带来的获益更大，因而，对于Luminal型乳腺癌患者而言，即使有内脏转移也可选用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
真实世界疗效卓越，CDK4/6i+地位稳固
李剑英教授：一项美国真实世界研究显示，超过65%临床医生倾向选择一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗；仅6.3%医生倾向于一线使用化疗；超过50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线使用了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。哌柏西利联合内分泌治疗在真实世界的满意度高，96.4%患者认为哌柏西利治疗达到或超出治疗预期，92.2%的患者认为不良反应与预期相当或比预期好。
在2018年，IRIS研究在多个国家开展的回顾性研究提取了360份患者资料，并依据年龄、体能状态（ECOG评分）及内脏转移状态进行亚组分组。绝大多数（78%）患者选择125 mg/d作为哌柏西利起始剂量，仅少数患者（19.7%）需剂量调整，且剂量调整不影响疗效。哌柏西利+AI的客观缓解率（ORR）超过75%， 临床获益率（CBR）超过90%，且各亚组均有超过 3/4 的患者达到ORR。哌柏西利+AI治疗的2年PFS率达64.3%，2年OS率超过90%。即在真实世界研究中，哌柏西利联合AI治疗不仅获得了PFS的延长，还取得了OS获益。
目前我国上市的CDK4/6抑制剂仅有哌柏西利一种，如果哌柏西利能够进入医保，将有更多的患者可以依据指南推荐得到最佳治疗方案。在2020年最新版的CSCO乳腺癌诊疗中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗替代了内分泌单药进入了I级推荐，就是基于其卓越的临床研究数据和真实世界数据，患者OS的获益坚定了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的一线治疗地位。
赵于天教授：脑转移患者的治疗决策
放疗在转移性乳腺癌中的治疗地位
赵于天教授：转移性乳腺癌的治疗以全身治疗为主。随着医学的发展，全身治疗的方法很多，主要依据乳腺癌的分子分型进行。而在全身治疗的基础上，对于病变控制，局部治疗也发挥着重要作用，其中放疗便是一个重要手段。
放疗在转移性乳腺癌治疗中的作用主要表现为以下两个方面：第一个方面是可以缓解症状。例如，放疗可以有效缓解骨转移疼痛。对于脊髓压迫患者而言，放疗可以很好地控制肿瘤从而减少脊髓压迫；对于脑转移患者而言，放疗效果也非常好。第二个方面是放疗在控制局部病变的同时还可延长乳腺癌患者的生存。由于目前乳腺癌的全身治疗效果很好，患者活得很长，当其出现寡转移灶，通过局部治疗的跟进，可使得这部分潜在治愈的患者实现治愈的可能。
放疗已经从常规放疗发展到适形调强放疗，如今更多的寡转移患者选择立体定向放疗（SABR）。作为一种低分割、大剂量的精准放疗，SABR生物等效剂量高，对局部病灶控制良好。在今年的ASCO年会上，SABR-COMET对照研究更新随访51个月的数据公布，SABR组和对照组的中位OS分别是50个月 vs. 28个月（HR = 0.47），5年OS率是42.3% vs. 17.7%，中位PFS 为11.6个月 vs. 5.4个月（HR = 0.48），证实了对于寡转移灶的消融放疗可以改善OS和PFS。
精准放疗不影响CDK4/6i使用
赵于天教授：CDK4/6抑制剂的应用属于全身治疗，其在治疗过程中可能会出现血小板或白细胞降低的。但其作用机制与化疗不一样，在停药后可很快恢复。放疗可以和化疗同步进行，那么CDK4/6抑制剂亦可在放疗时进行，此为其一。其二，目前的放疗采用的是精准放疗，放疗范围比较小，其目的是将放疗剂量更多地集中于肿瘤而更好地保护正常组织，对人体影响相对较小。今年ASCO年会上公布了一项研究（摘要号：562），85名接受一线和二线CDK4/6抑制剂治疗的患者，其中25名（29.4%）接受了转移灶定向放疗。结果发现，不论是接受放疗或是不接受放疗的患者，CDK4/6抑制剂的减量或停药以及毒性反应均没有差别。这表明，转移灶的精准放疗并不影响CDK4/6抑制剂的使用。
整体与局部的辩证统一
赵于天教授：对于HR+晚期脑转移乳腺癌患者的治疗，首先需评估其一般情况。如果一般情况较好，可积极治疗；如果一般情况不太好，转移灶很多，可能只能进行姑息对症治疗。对于一般情况较好的患者，如果脑转移症状明显，应将更多精力放置与脑转移治疗上；而如果脑转移症状不明显，则更多着重于全身治疗，即在全身治疗控制的同时观察期脑转移病灶的发展，并适时采取局部治疗。概而言之，即治疗决策需考虑全身情况与局部症状的辩证关系。
脑转移局部病灶控制的治疗措施很多，可采取局部放疗、全脑放疗或局部手术治疗等。近来，随着技术的进步以及疗效的提高，立体定向放疗越来越受推崇，对于5次以内的分割治疗，局控率得到极大改善，从而提高了患者的生存时间。
立体定向放疗的预后因素包括全身病灶的控制情况、病灶数目和分子分型等。相对而言，三阴性乳腺癌脑转移的预后较差，HER2阳性脑转移乳腺癌接受积极的抗HER2治疗后仍可生存较长时间，而ER+患者的疗效则居中。相信随着CDK4/6抑制剂和内分泌治疗药物的发展，以及局部治疗强度的增加，患者的疗效将同步得到改善。
华玉明教授：安全有疗效，生活有质量
骨髓抑制常见，但永久停药比例极少
华玉明教授：骨髓抑制是CDK4/6抑制剂的常见不良反应，汇总PALOMA研究数据，哌柏西利导致中性粒细胞减少的发生率为80.6%，3级以上发生率为55.3%。PALOMA-2研究中，哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，约有36%的患者因任何级别的不良事件减量，9.7%的患者因不良事件停药，而因中性粒细胞减少而导致永久停药的比例仅为1.1%，发生率相对较低。
生活有质有量，无惧粒细胞减少
华玉明教授：今年ASCO公布了MADELINE研究结果，探索了哌柏西利引起的中性粒细胞减少对于患者的功能和生活质量（QOL）的影响。MADELINE是一项观察性多中心研究，HR =+/HER2-进展期乳腺癌患者使用哌柏西利联合方案治疗，随访6个月，使用一种新型移动装备以每日、每周、每月为周期记录QOL的患者报告结局来评估哌柏西利治疗患者，和没有发生中性粒细胞减少的患者相比，发生中性粒细胞减少是否和QOL降低相关。患者在基线和每个周期完成SF-12和CES-D-10问卷，记录每日的疼痛/乏力症状（0~10分），每周记录乳腺癌及其治疗对于家庭社会生活、生育、体力活动和精神的影响（0~5分）。139名患者中，45%发生了≥1级中性粒细胞减少（1~4级分别是17%、27%、24%、2%），11%的患者减量。SF-12体力/心理评分和CES-D-10未显示出中性粒细胞减少和QOL降低相关。具有和不具有中性粒细胞减少的患者每日疼痛/乏力评分相对稳定。各周期乳腺癌及其治疗的影响没有显著变化。因此，使用哌柏西利发生中性粒细胞减少的患者的QOL没有降低，在随访阶段也没有出现数值上或临床上有意义的QOL降低。每日收集的患者报告结局表明低水平的疼痛/乏力随着时间发展没有明显变化。
做好患者教育，经常监测有备无患
华玉明教授：哌柏西利刚开始使用时，Ⅲ~ Ⅳ度中性粒细胞减少发生率还是挺高的，达到60%。临床医生在给患者用药前，进行充分的宣教非常重要。首先，在使用哌柏西利的前两个周期，对患者的血象监测和安全性管理很重要。如果患者对前两个周期治疗耐受，后期一般不会出现更严重的毒性。因此，如果在前2周出现了Ⅲ度以上骨髓抑制，则需要停药进行升白处理，一般不建议用长效升白针。如果在第3、4周停药阶段，没有出现Ⅳ度中性粒细胞减少，仅仅是Ⅲ度，可以再观察到第4周，患者的血象可能会恢复。因此，复查白细胞和粒细胞减少的时间窗非常重要。其次，虽然出现中性粒细胞的减少，但是发热的患者非常少。除了白细胞、中性粒细胞减少等副作用以外，有一些患者还会出现口腔黏膜炎、疲乏等。总体而言，我们在用药过程中需要经常监测，做好患者教育。
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