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【精彩回顾】别具医格，放疗新声系列讲座第三期——头颈部肿瘤专场

2020年09月07日

会议

精彩

2020年8月10日，第三期“别具医格，放疗新声”青年线上学术论坛以网络会议直播的形式再次开播。本系列会议由上海市抗癌协会、上海市抗癌协会放射治疗专委会、上海市放射治疗质控中心主办，复旦大学附属肿瘤医院承办；由复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任章真教授担任会议主席。本系列讲座旨在通过线上学术会议，就当前肿瘤诊疗热点问题共同探讨与交流，为放疗青年学者的学术成长提供一个展示自我、相互切磋的自由平台，激发更多肿瘤放疗新生代力量。

近年来，免疫治疗在肿瘤研究领域受到颇多关注，已成为头颈部肿瘤治疗的重要一环。第三期“别具医格，放疗新声”讲座聚焦于头颈部肿瘤的免疫治疗，邀请了复旦大学附属肿瘤医院的三位青年医生围绕头颈部肿瘤免疫微环境特征、头颈部肿瘤放疗联合免疫治疗的临床现状与争议、免疫治疗超进展三个方面展开，期望能够为对该领域感兴趣的同道提供一个良好的学习分享交流机会，共同促进免疫治疗在头颈部肿瘤临床治疗与基础研究的进步。

开幕式

会议伊始，章真教授、胡超苏教授、欧丹教授致辞，表达了对线上参会人员、点评专家等的热烈欢迎。章教授介绍了举办“别具医格，放疗新声”系列讲座的初衷，是希望能够利用线上直播这一小而精的学术讨论形式，围绕肿瘤领域研究热点，汇聚青年医生的学术之声，加强各单位之间的学术交流，促进肿瘤领域相关研究的发展。

会议学术环节

此次会议由陆雪官教授和王孝深教授主持。首先由彭文飒博士对头颈部肿瘤的免疫微环境特征进行了介绍。目前针对复发转移头颈鳞癌传统疗法效果欠佳，免疫治疗研究正在如火如荼的开展，但目前结果显示免疫治疗仅对部分患者有效。

彭医生也着重介绍了免疫微环境中各成分及作用。接下来通过一项对免疫微环境分型的泛瘤种研究，对头颈鳞癌微环境的特点做出解读。头颈鳞癌在免疫分型中主要属于伤口愈合型及IFNγ主导型，淋巴细胞浸润丰富，免疫原性与抗肿瘤免疫应答相对强，不甚理想的预后提示其微环境中存在免疫抑制。其中IFNγ主导型理论上对免疫治疗获益更多。

后半部分彭医生围绕头颈部肿瘤微环境的免疫分型进行解读，分别介绍了两项研究，将头颈鳞癌微环境分为高免疫应答与低免疫应答两种，其中高免疫应答型患者预后相对较好，该分型对免疫治疗的选择有提示作用。

杜承润主治医生首先介绍了头颈部肿瘤中开展的关于放疗联合免疫治疗的III期随机对照研究，这些研究期望通过联合治疗来进一步提高疗效。但是JAVELIN Head and Neck 100研究因中期分析结果阴性，而提前终止。大部分分析把失败的原因归结于所采用的免疫药物为抗PD-L1药物avelumab，杜承润医生认为对于avelumab是否适合应用在头颈部放疗联合免疫治疗，大家可以继续关注同样采用了avelumab的GORTEC REACH（I）和REACH（II）的研究。

接着，杜承润医生通过比较头颈部肿瘤和肺癌在肿瘤突变负荷(TMB)和T细胞炎症基因表达谱(GEP)两个维度上的不同，发现头颈部肿瘤TMB较低，GEP较高；虽然头颈部肿瘤GEP较高，但是局部晚期头颈部肿瘤目前标准放疗还是采用高剂量大范围的颈部预防性照射，它对肿瘤微环境尤其是其中的免疫细胞会带来影响。

杜医生进一步分析了放疗是如何通过效应T细胞、Treg细胞和巨噬细胞等主要免疫细胞来影响整个免疫应答。最后，基于以上的头颈部肿瘤的免疫特性，提出将来可联用新的药物，如抗STAT3和抗TGF-β的药物，来减轻放疗对免疫微环境的不利影响；其次，针对特定人群，如“REWRITE”试验入组人群或HPV相关口咽癌等低危患者，通过缩小放疗靶区联合免疫治疗，达到减毒增效的目的；最后，他认为质子治疗在头颈部肿瘤应用，可能可以为联合免疫提高更大的发挥空间。

第三位讲者杨佑琦医生为我们详细介绍了免疫治疗超进展的研究现状，杨医生首先回顾了免疫治疗超进展的发现历史，简单介绍了免疫治疗超进展在不同肿瘤类型中的发生率和目前不同文献对这一现象的不同定义，指出超进展的发生率与肿瘤类型、入组人群、超进展的定义有关。多项免疫治疗研究发现超进展的预测因素除了高龄、转移灶数目较多、区域复发等临床因素外，还包括Treg、MDSCs等肿瘤微环境相关因素及MDM2/4、EGFR突变/过表达等。但目前文献仍然不完全一致，需要将来更大样本量及更好的试验设计来验证。临床上对于超进展也需要及时的动态监控与疗效评价。若出现超进展症状，建议尽早考虑开始挽救治疗。

最后杨医生指出，要注意对超进展与假性进展的鉴别，如果决策错误，可能会缩短患者的生存期。小型的研究报道IL-8、cell-free DNA等潜在预测标记物可能在将来能实现对这两种情形的鉴别。未来的临床工作中还是要重视免疫治疗超进展的发生，超进展相关的分子机制、预测因素值得进一步探究。

点评环节

章真教授和胡超苏教授对三位讲者的演讲内容进行评价，对三位讲者的精心准备给予了肯定，并指出了可取及不足之处，比如讲者间可更多的沟通，所讲内容可以有一些呼应等。章真教授提出展望，或许有一天肿瘤治疗将打破现有的分型分瘤种治疗，而是根据免疫分型来进行治疗。

讨论环节

针对“放疗联合免疫中，低剂量和高剂量的标准如何选择，如8Gy/2Fx和20Gy/10Fx？”这一问题，杜医生回答：不同分割剂量对CD8+T细胞浸润程度有影响，目前认为长程治疗对效应T细胞破坏比较明显，而大分割对T细胞的激活更有帮助。单次高剂量或许可以激活T细胞，使其再次返回肿瘤中产生浸润。其次高剂量可以产生更多的TMB相关抗原激活，而低剂量则相对更少。综上，单次高剂量相比常规分割长程照射对于T细胞的激活更有优势。但目前尚没有一个明确的界限或者说具体的剂量值。

针对“关于M2与M1转化有没有更深入的相关研究？”这一问题，杜医生回答：大约在五六年前，就有关于低剂量放疗与M1转化的研究，低剂量放疗导致巨噬细胞向M1转变，有研究设计在诱导化疗前进行低剂量照射来改变巨噬细胞浸润，之后辅以化疗来提高疗效。

王孝深教授指出：在彭医生讲解的内容中，头颈部肿瘤免疫微环境中根据基因表型分为六个类型，其中的血管愈合型和IFNγ型在理论上讲应该是最能从免疫治疗中获益的，但临床实践中却不尽如人意。潜在原因如下：肿瘤生长依靠新生血管，其排布异常紊乱，往往导致肿瘤内乏氧且组织间渗透压增高；另外，VEGF高表达时对免疫微环境有如下影响：包括Treg数量明显上升、抗原递呈细胞数量明显抑制，NK细胞以及效应T细胞受到抑制，这也解释了为什么理论上血管愈合型容易从免疫治疗中获益但事实并非如此。另一方面，以鼻咽癌为例，肿瘤的发生发展本身就是一个免疫抑制和免疫逃逸的过程，肿瘤周围的淋巴细胞大都处于耗竭状态。免疫治疗后真正发挥作用的并不是局部浸润的T细胞，而是从外周血被吸引到肿瘤局部的淋巴细胞发挥作用。

杨佑琦医生指出：目前超进展和假性进展需要我们进一步去鉴别，应当注意到在头颈部肿瘤中超进展的发生率并不低，因此需要我们去更密切的随访以及更多的去关注患者的特征。

会议结辞

胡超苏教授总结：免疫治疗有获益也有风险，临床医生不能片面强调免疫治疗的获益，也应当告知患者/家属相关毒性，包括超进展和致死性的毒副反应。在临床实践中积累经验，使更多的患者从免疫治疗中获益。

本期讲座采用线上直播的形式，为同道们提供了开放灵活的学习交流机会。后续系列讲座将继续在“良医汇——肿瘤医生”APP上围绕其他研究热点展开，更多精彩内容，敬请持续关注！

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