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聚焦罕见突变MET，小靶点大突破（一）

2020年09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌中MET 14外显子突变与高龄和不同肿瘤分期阶段依赖性MET基因组扩增和c-MET过表达相关的解读

MET Exon 14 Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression.

Mark M, et al. （通讯作者： Mark M. Awad.） Journal of clinical oncology IF= 18.234

携带MET 14外显子（exon14）及其侧翼内含子序列突变的非小细胞肺癌（NSCLC）可能对c-MET抑制剂有反应。该研究探索了携带MET exon14突变患者的临床、病理和基因组特征。从NGS数据，蛋白表达，转录本表达层面说明拥有MET exon14突变的整体特征。

研究分析了6376例癌症患者的二代测序结果，并从中寻找那些携带有MET exon14突变的病例。将携带MET exon14突变的NSCLC患者的临床特点与含有KRAS和EGFR激活突变的NSCLC患者进行对比。鉴定那些同时出现基因突变和拷贝数改变的病例。当有充足的病理组织时，利用免疫组化和RT-PCR检测MET exon14的跳跃突变。

在998名非鳞NSCLC患者中检测到28例（3.0%）MET exon14突变的患者。该研究中涉及多个癌种，但只在非鳞NSCLC中发现MET exon14突变，其他类型癌肿患者中均未发现。携带MET exon14的NSCLC患者的年龄(中位年龄，72.5岁)明显大于EGFR突变患者的年龄(中位年龄，61岁；P＜0.001)以及KRAS突变型NSCLC患者(中位年龄65岁；P＜0.001)。MET exon14突变的患者，68%是女性，36%是从不吸烟的人。（表1）

表1 与EGFR或KRAS突变相比，携带MET exon14突变的肺癌患者的临床特征

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图1展示了与MET exon14相关的MET突变位点和侧翼的内含子。在28例MET exon14发生突变的患者中，17例（61%）患者发生了2bp-193bp的基因序列缺失突变，11例（39%）患者发生了点突变。在这17例缺失突变的患者中，4例患者完全缺失13号内含子且13号内含子的结合位点并没有被破坏，6例患者含有重叠的13号内含子的拼接受体位点，2例发生在14号外显子内部（1例在阅读框内，1例在阅读框外），5例位于14号内含子的供体位点。11例点突变患者中，1例是Cbl结合位点Y1003C的点突变，7例患者的14号内含子供体位点被破坏，3例发生在14号外显子的最后一个核苷酸上（c.3028G.A）；后3例患者中的1例患者也在5号内含子上发生了意义不明确的剪接受体突变。

其中26名患者有足够的组织做IHC检测，c-MET的表达水平从高（H Score 300）到低（H Score<50）都有。对比与早中期有MET exon14突变的NSCLC患者和没有MET exon14突变的晚期NSCLC患者，Ⅳ期MET exon14突变NSCLC患者更有可能同时发生MET基因扩增。MET exon14突变可与MET、MDM2扩增相重叠（图2）。

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图1 MET 14号外显子突变位点

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图2 MET表达水平

28位病人中只有24位有足够的RNA用于做转录本分析。24位中发现23位有MET exon14跳跃。28号病人没有发现MET exon14跳跃，但是其在Cbl结合位点处有一个突变Y1003C，没有发现MET扩增，但c-MET表达量很高（H SCORE 300）。在4名未携带MET exon14突变的对照组患者中，未发现exon14跳跃（图3）。

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图3 MET转录本水平分析

责任编辑：MJ
排版编辑：Alissa

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