关键词：非小细胞肺癌、ALK抑制剂、真实世界研究、免疫检查点抑制剂、脑转移、小细胞肺癌、HER2
1. 塞瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC亚洲患者的疗效优于克唑替尼[1]
Front-line treatment of ceritinib improves efficacy over crizotinib for Asian patients with anaplastic lymphoma kinase fusion NSCLC: The role of systemic progression control
Huang SH., et al.（通讯作者：Yang CT）
Thorac Cancer
IF= 2.61
大约3%~5%的肺腺癌是由ALK融合基因驱动的，其活性可以被多种ALK抑制剂抑制。克唑替尼和塞瑞替尼分别基于PROFILE 1014和ASCEND-4两个大型三期临床研究证实，疗效和安全性均优于传统含铂双药化疗，成为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线标准治疗。但目前缺乏这两种药物的直接对比数据。
这项真实世界研究回顾性分析了48例接受克唑替尼和塞瑞替尼一线治疗的ALK阳性初治晚期NSCLC患者，并分析疗效和疾病进展模式。
结果发现，接受塞瑞替尼治疗的患者比接受克唑替尼治疗的患者更年轻（52.0 vs 63.0，P=0.016）。倾向性得分匹配后，塞瑞替尼组的中位无进展生存期（PFS）显著长于克唑替尼组（45.0个月 vs 11.5个月）；疾病进展或死亡的风险比（HR）为0.18（95%CI：0.04–0.75；P=0.010)。塞瑞替尼组所有患者均观察到客观缓解，而克唑替尼组仅74.2%观察到客观缓解。随着时间的推移，塞瑞替尼组的全身进展率明显低于克唑替尼组（原因特异性危险比=0.21；95%CI：0.06–0.73，P=0.014）。克唑替尼组有1名（2.9%）AST/ALT升高的严重不良事件，而塞瑞替尼组有3名（23.1%）严重腹泻的不良事件。塞瑞替尼组有5人（38.5%）需要减少剂量。
这项研究表明，对于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，塞瑞替尼比克唑替尼显示出更好的疗效，并能更好地控制系统性进展。
图1.倾向性得分匹配后克唑替尼组和塞瑞替尼组PFS的Kaplan-Meier曲线，塞瑞替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为45.0个月和11.5个月（HR=0.18，95%CI:0.04-0.75，P=0.010）
点评专家
主任医师、硕士生导师
河南省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
CSCO非小细胞专家委员会常委
中国医促会肺癌专委会常委
中国医促会肿瘤内科分会常委
河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委
河南医学会肿瘤专委会副主委
当前在中国，真实世界研究愈发受到关注。通过真实世界数据，可以帮助了解指南与临床实践的差距，为指南的制定与规范提供参考。因此真实世界研究是循证医学的重要组成部分之一。
2017年5月，塞瑞替尼在美国获批一线治疗，也是第一个获得美国食品与药物管理局（FDA）批准的二代ALK抑制剂。在此之后，经过整整3年的等待，2020年5月28日塞瑞替尼终迎国内一线获批，为医生和患者提供了新的选择。本次获批是基于ASCEND系列研究，其中ASCEND-4和ASCEND-8研究结果奠定了塞瑞替尼在中国一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的地位。
在缺乏头对头随机对照研究比较塞瑞替尼和克唑替尼一线治疗疗效的背景下，真实世界研究成了临床试验证据的有利补充。这项真实世界研究利用倾向性得分匹配的方法进行直接比较，证实了塞瑞替尼较克唑替尼具有更好的疗效，中位PFS达到32.3个月，明显优于克唑替尼组的12.9个月。
此外，ALK抑制剂在不同人种肺癌患者之间似乎存在疗效差异者，亚裔人群的生存期更长。在这项以亚裔人群为主的研究中，塞瑞替尼的中位PFS明显优于ASCEND-4研究中整体人群的中位PFS，甚至超过了ASCEND-4研究亚洲人群的亚组数据。
塞瑞替尼对全身系统的控制也明显优于克唑替尼（系统性进展的发生率15.4% vs 25.7%）。研究者认为这得益于塞瑞替尼具有更广泛的覆盖位点，尤其对克唑替尼最常见的四个耐药位点（L1196M、G1269A、C1156Y和I1171T/N/S），塞瑞替尼都具有很好的抑制作用。而同样作为二代ALK抑制剂的阿来替尼，在体外研究中，对这四个位点的敏感性不如塞瑞替尼。因此在前期临床试验中（ALEX研究），阿来替尼相比克唑替尼并不能减少系统性进展的发生。
需要指出的是，这项真实世界研究纳入的患者包含塞瑞替尼750mg空腹和450mg随餐两种给药方式的人群。基于ASCEND-8研究的结果，450mg随餐的给药方式大幅度降低不良反应。通过这项中国的真实世界研究，相信450mg随餐能给ALK阳性肺癌患者，尤其是中国患者，带来更好的临床获益和安全性。
由于文章是真实世界研究，样本量小和匹配性的问题，还需要进一步的研究，以提供更多的数据来证实。
2. ALK阳性非小细胞肺癌治疗应答的免疫动力学和免疫反应性的综合分析[2]
Comprehensive analyses of immunodynamics and immunoreactivity in response to treatment in ALK-positive non-small-cell lung cancer
Pyo KH., et al.（通讯作者：Cho BC.）
Journal for immunotherapy of cancer
IF=8.676
原文摘要
EML4-ALK是一种独特的分子实体，对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）高度敏感。迄今为止尚未在ALK阳性NSCLC中证明免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。在本研究中，使用EML4-ALK转基因小鼠模型进行了一项小鼠临床试验，以便全面考察ALK TKI的免疫调节作用和ICI耐药机制。
将EML4-ALK转基因小鼠随机分配至3个给药组，A组：抗程序性死亡细胞蛋白-1（PD-1）和塞瑞替尼序贯治疗组，B组：塞瑞替尼和抗PD-1序贯治疗组，C组：抗PD-1和塞瑞替尼联合治疗组(图2)，并使用MRI评价肿瘤缓解情况。测量小鼠的PFS和总生存期（OS），并对耐药前后的肿瘤进行流式细胞术、多光谱成像、全外显子组测序和RNA测序。
研究结果表明，在一线治疗中，塞瑞替尼与抗PD-1联合给药并不比塞瑞替尼单独给药更有效。在每次给药后，观察到小鼠体内免疫细胞和细胞因子的动态变化，而T淋巴细胞的变化并不明显。对塞瑞替尼耐药前后的肿瘤免疫微环境进行密切观察后发现肿瘤和基质中调节性T细胞以及程序性死亡-配体1（PD-L1）表达细胞均有所增加。尽管PD-L1表达增加，但介导抗肿瘤免疫应答的效应器T细胞并没有增加。
综上所述，塞瑞替尼治疗进展后的ALK阳性肿瘤没有足够的免疫原性对免疫检查点抑制剂产生应答。
图2 小鼠临床试验表明，抗程序性死亡细胞蛋白-1(PD-1)治疗初治ALK阳性肺癌没有明显疗效。（图A）将EML4-ALK转基因小鼠随机分配至3组，A组：抗PD-1和塞瑞替尼序贯治疗组，B组：塞瑞替尼和抗PD-1序贯治疗组，C组：抗PD-1和塞瑞替尼联合治疗组。(图B)治疗持续时间的Swimmers’plot图。
点评专家
主任医师，医学博士，硕士生导师
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科
CSCO抗血管靶向委员会委员
CSCO肺癌学组青年委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业青年委员会委员
中华医学会中华肺癌学院秘书长
上海市医学会科普专委会委员
世界华人肿瘤医师协会委员
自2014年以来，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为晚期NSCLC的主要治疗方法。但数据表明，ICI在EGFR突变和ALK重排的NSCLC中的疗效有限，尤其是ALK+ NSCLC。在PD-L1高表达（≥25%）的ALK＋ NSCLC患者中也未观察到客观缓解（ATLANTIC研究[3]）。与靶向单药相比，靶向联合免疫似乎也不能提高客观缓解率（ORR）或带来生存获益[4，5]。免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC中的应用前景仍然未明。
既往认为，ALK阳性多见于从未吸烟者，具有低肿瘤突变负荷（TMB），但与其他驱动基因阳性肺癌患者相比，ALK阳性的患者似乎更容易合并PD-L1高表达[6]。然而临床研究表明无论一线或后线ICI治疗ALK阳性NSCLC患者均未观察到明显疗效。
这项研究采用小鼠模型探索治疗前后肿瘤本身和免疫微环境的变化，试图回答驱动基因阳性NSCLC无法受益于ICI治疗的根本原因。从这项研究结果来看，TKI治疗后的肿瘤突变负荷（TMB）和T细胞克隆亚群均无明显变化，因此耐药后的患者缺乏TCR识别的肿瘤新抗原。此外，TKI治疗后，尽管癌细胞中PD-L1表达上调，但表达PD-1和颗粒酶B的CD8+T细胞没有增加，提示这些T细胞是无功能的。同时，RNA测序显示Treg细胞分化相关基因表达上调，因此ICI治疗疗效差还可能与T细胞的活性抑制有关。
综上，PD-L1表达和TMB似乎都不能完全指导ALK+NSCLC是否适合接受ICI治疗，包括T细胞功能在内的肿瘤微环境在其中同样起了关键作用，然而目前的机制尚不明确。因此对于ALK+的患者，靶向治疗仍是首选。未来有必要进一步探索有价值的生物标志物用于指导临床。
3. 布加替尼治疗晚期NSCLC的早发性肺部事件[7]
Early-Onset Pulmonary Events Associated With Brigatinib Use in Advanced NSCLC
Ng TL., et al.（通讯作者：Camidge DR.）
Journal of thoracic oncology
IF=12.46
本研究评估了间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂布加替尼Ⅰ期至Ⅲ期研究中开始用药后7天内观察到的肺部不良事件。布加替尼的Ⅰ/Ⅱ期研究入组了晚期恶性肿瘤患者（剂量范围：布加替尼30mg~300mg Qd）。Ⅱ期研究（ALTA研究）入组了克唑替尼治疗后的晚期ALK阳性NSCLC患者，采用90mg Qd或90mg Qd初始治疗7天后调整为180mg QD的给药方式。Ⅲ期研究为布加替尼的一线治疗研究（ALTA-1L），采用180mg QD（90mg QD的7天导入期）或克唑替尼250mg Bid给药。研究收集了至少可能与布加替尼有关的早发性肺部事件（EOPE）。
结果发现在布加替尼的Ⅰ期至Ⅲ期研究中，分别有8%（11/137）、6%（14/219）和3%（4/136）的患者在服用布加替尼时发生EOPE，并且起始剂量越高，EOPE的发生率越高。在所有试验中，90mg Qd的起始剂量下（单用或逐步增加剂量），4.5%的患者（20/440）发生了EOPE（中位发作时间，2天）。共计12名患者（3%）发生了3级或以上导致布加替尼停用的事件。7名患者（1.5%）发生了1级至2级事件，但在中断给药、类固醇治疗或吸氧后继续接受布加替尼治疗。单因素回归分析显示EOPE的发生与患者年龄有关，而多因素回归显示EOPE的发生与东部肿瘤协作组体力状态（ECOG）和既往治疗线数有关。
综上所述，一部分NSCLC患者可能会在开始接受布加替尼治疗的几天内发生EOPE。识别与此类事件相关的风险因素可能有助于缓解这些事件。
4. 吡咯替尼用于铂类药物化疗后的HER2阳性晚期肺腺癌：一项多中心、开放性、单臂、II期研究[8]
Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study
Zhou C., et al.（通讯作者：Lin X.）
Journal of clinical oncology
IF=28.245
对于HER2突变NSCLC的靶向治疗，目前仍存在未被满足的医学需求。这项前瞻性、多中心、开放性、单臂、Ⅱ期研究评价了吡咯替尼在HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。
研究入组了既往接受过铂类药物化疗的ⅢB或Ⅳ期HER2突变肺腺癌患者，采用吡咯替尼400mg/d的剂量治疗21天。主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的ORR。
2016年10月20日至2018年12月10日期间，有60名患者接受了吡咯替尼单药治疗。在基线时，58名患者（96.7%）为Ⅳ期，25名患者（41.7%）接受了至少二线化疗。截止2019年6月20日，IRC评估的ORR为30.0%（95%CI，18.8%-43.2%）。不同HER2突变类型的亚组均表现出良好的ORR。伴有脑转移和不伴脑转移的患者具有相似的ORR（25.0% vs. 31.3%）。中位缓解持续时间为6.9个月（95%CI，4.9至11.1个月），中位PFS为6.9个月（95%CI，5.5至8.3个月），中位OS为14.4个月（95%CI，12.3至21.3个月）。有28.3%的患者发生了与治疗有关的3或4级不良事件，最常见的是腹泻（20.0%；均为3级）。未报告与治疗有关的死亡事件。
综上所述，在接受过化疗的HER2突变NSCLC患者中，吡咯替尼表现出良好的抗肿瘤活性和耐受性。
5. 帕博利珠单抗或安慰剂联合依托泊苷和铂作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗：随机、双盲、Ⅲ期KEYNOTE-604研究[9]
Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase IIIKEYNOTE-604 Study
Rudin CM., et al. （通讯作者：Kim HR.）
Journal of clinical oncology
IF=28.245
帕博利珠单抗单药治疗已经在小细胞肺癌（SCLC）患者中显示出抗肿瘤活性。KEYNOTE-604是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，在既往未经治疗的广泛期（ES）SCLC患者中比较帕博利珠单抗+EP（依托泊苷和铂类药物）对比安慰剂+EP方案的差异。
按照1:1的比例将患者随机分配至帕博利珠单抗200mg、每3周一次的给药组或安慰剂组（生理盐水），最多35个周期加4个周期EP方案。主要终点是ITT人群中的PFS（RECIST 1.1版，盲态中心评估）和OS。ORR和缓解持续时间为次要终点。预设的疗效界值为单侧P=0.0048（PFS）和P=0.0128（OS）。
研究纳入453名参与者，其中228名被随机分配至帕博利珠单抗+EP组，225名被随机分配至安慰剂+EP组。帕博利珠单抗+EP可显著改善PFS（HR=0.75；95%CI，0.61-0.91；P=0.0023）。帕博利珠单抗+EP组12个月PFS率估计值为13.6%，安慰剂+EP组12个月PFS率估计值为3.1%。尽管帕博利珠单抗+EP治疗延长了OS，但并未达到显著性阈值（HR=0.80；95%CI，0.64-0.98；P=0.0164）。24个月OS率估计值分别为22.5%和11.2%。ORR分别为70.6%和61.8%；估计在第12个月时仍有所缓解的比例分别为19.3%和3.3%。在帕博利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组中，分别有76.7%和74.9%的患者出现3~4级任何原因所致不良事件，6.3%和5.4%的患者出现5级任何原因所致不良事件，14.8%和6.3%的患者出现导致任何药物停用的不良事件。
综上所述，与安慰剂+EP相比，帕博利珠单抗+EP作为ES-SCLC患者的一线治疗可显著改善PFS。帕博利珠单抗+EP未见非预期毒性。这些数据支持了帕博利珠单抗在ES-SCLC中的获益。
1. Huang, S.H., et al., Front-line treatment of ceritinib improves efficacy over crizotinib for Asian patients with anaplastic lymphoma kinase fusion NSCLC: The role of systemic progression control. Thorac Cancer, 2019. 10(12): p. 2274-2281.
2. Pyo, K.H., et al., Comprehensive analyses of immunodynamics and immunoreactivity in response to treatment in ALK-positive non-small-cell lung cancer. J Immunother Cancer, 2020. 8(2).
3. Garassino, M.C., et al., Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol, 2018. 19(4): p. 521-536.
4. Felip, E., et al., Ceritinib plus Nivolumab in Patients with Advanced ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer: Results of an Open-Label, Multicenter, Phase 1B Study. J Thorac Oncol, 2020. 15(3): p. 392-403.
5. Kim DW GS, G.S., Riely GJ, et al., Editor safety and clinical activity results from a phase Ib study of alectinib plus atezolizumab in ALK+ advanced NSCLC. J Clin Oncol 2018.
6. Dietel, M., et al., Real-world prevalence of programmed death ligand 1 expression in locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: The global, multicenter EXPRESS study. Lung Cancer, 2019. 134: p. 174-179.
7. Ng, T.L., et al., Early-Onset Pulmonary Events Associated With Brigatinib Use in Advanced NSCLC. J Thorac Oncol, 2020. 15(7): p. 1190-1199.
8. Zhou, C., et al., Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol, 2020. 38(24): p. 2753-2761.
9. Rudin, C.M., et al., Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-604 Study. J Clin Oncol, 2020. 38(21): p. 2369-2379.
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