HER2阳性乳腺癌大约占乳腺癌的20%~25%，并且与预后不良和生存期相关。大约50%的HER2阳性乳腺癌患者为激素受体阳性。HER2靶向治疗加上内分泌治疗比单纯的内分泌治疗改善了HER2阳性、激素受体阳性转移性乳腺癌患者的临床获益，双重抗HER2抑制剂较单一的抗HER2抑制剂增加临床获益。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了ALTERNATIVE的研究结果。ALTERNATIVE研究评估了既往接受内分泌治疗和一线曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗（辅助治疗）的HER2阳性、激素受体阳性绝经后女性患者中应用双重抗HER2抑制剂联合芳香化酶抑制剂的有效性和安全性。
双靶向抗HER2药物联合AI是否能改善HER2阳性/HR阳性MBC患者预后？ALTERNATIVE研究对此展开探索！
HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的患者通常接受以化疗为基础的治疗方案，而不论其HR的状态如何。抗HER2靶向治疗药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和T-DM1已经显著改善了HER2阳性MBC患者的预后。在一线治疗中，双重抗HER2抑制剂曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗（联合或不联合内分泌治疗）在HR阳性的乳腺癌中改善了生存期并且已作为HER2阳性MBC的标准疗法。
但是并不是所有HER2阳性/HR阳性的MBC患者都需要化疗或可以耐受化疗，这部分患者可能适合抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗（ET）。临床前的研究表明，HER2和HR信号通路之间的串联可能导致内分泌耐药。此外，在HER2阳性和雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌细胞中，HER2或ER均可以作为存活的启动子，通过有效的抑制这些细胞中的HER2，ER可以成为肿瘤扩增的主要驱动力，导致抗HER2治疗的相对耐药。因此同时给予靶向HER2和ER治疗对于HER2阳性/HR阳性的MBC患者可能获得最佳的获益。既往的2项研究已经证明，在HER2阳性/HR阳性的MBC患者中，在一线治疗中单一HER2抑制剂联合ET，联合或不联合化疗，对比单纯内分泌治疗表现出获益。
使用双重抗HER2抑制剂是改善这部分患者预后的潜在治疗策略。HER2阳性BC的临床前模型已经表明：曲妥珠单抗联合拉帕替尼可表现出良好的抗肿瘤活性。使用曲妥珠单抗和拉帕替尼双重抗HER2靶向治疗是有益的，在临床上，已经证明在新辅助治疗和晚期治疗中，双重抗HER2抑制剂对比单一HER2抑制剂可改善预后。
基于此，当前这项ALTERNATIVE研究旨在评估HER2阳性/HR阳性的MBC患者，既往接受曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗或辅助治疗疾病进展后，双重抗HER2抑制剂拉帕替尼（LAP）和曲妥珠单抗（TRAS）联合芳香化酶抑制剂（AI），不联合化疗，对比曲妥珠单抗和AI是否可改善预后。
ALTERNATIVE研究设计
在当前这项研究中，患者按1：1：1随机分为LAP和TRAS联合AI、TRAS联合AI以及LAP联合AI三组，以下分别简称LAP+TRAS+AI组、TRAS+AI组和LAP+AI组。
图1：患者试验流程
其中，LAP+TRAS+AI组患者自行口服LAP 1000 mg/d；而在LAP+AI组，患者口服LAP剂量为1500 mg/d。对于接受曲妥珠单抗联合治疗的患者，其接受的曲妥珠单抗静脉输注的负荷量为8 mg/kg，后续以6mg/kg的剂量每3周1次维持。研究人员选择的口服AI包括来曲唑（2.5 mg/d）或阿那曲唑（1 mg/d）或依西美坦（25 mg/d）。
入组人群：年龄≥18岁绝经后女性，病理或细胞学证实为ER阳性或孕激素受体阳性（HR阳性），HER2阳性MBC；在新辅助治疗/辅助治疗和晚期转移性疾病治疗中，接受包括TRAS联合化疗方案治疗中或治疗后进行内分泌治疗疾病进展（在晚期疾病中，最多只能使用一个治疗方案）。根据RECIST 1.1版本，具有可测量的或不可测量的病灶，ECOG评分为0或1分，基线器官功能正常（血液，肝和肾），并且没有活动性心脏病史，根据研究者的判断预计进行化疗的患者被排除在外。
研究主要目标为基于RECISIT标准，评估LAP+TRAS+AI组对比TRAS+AI组无疾病进展生存期的优效性（PFS：仅研究者评估影像学进展或死亡），次要的研究目的：TRAS+AI组对比LAP+AI组和LAP+TRAS+AI组对比LAP+AI组PFS；总体反应率（ORR）以及临床获益率（CBR：完全缓解或部分缓解或疾病稳定至少持续6个月）；缓解时间；总生存期（OS）；安全性和从基线开始时QOL状态变化。
ALTERNATIVE研究结果分析
这项研究共包括355例患者，其中拉帕替尼和曲妥珠单抗联合AI组为120例、曲妥珠单抗联合AI组为117例、拉帕替尼联合AI组为118例。各组基线平衡，三分之二的患者仅在新（辅助）治疗中接受过含TRAS化疗方案，而三分之一的患者在转移性疾病中接受过含TRAS化疗方案（在新辅助治疗中接受过或未接受过TRAS）。
既往的内分泌治疗包括他莫昔芬（55%）、阿那曲唑（29%）、来曲唑（28%）、依西美坦（8%），在远处转移性疾病中接受一线研究治疗患者比例：LAP + TRAS + AI组为68%，TRAS + AI组为57%，LAP + AI组为65%，在二线或后线治疗中患者比例分别为32%、41%、35%。在研究中，依西美坦是最常用的AI（47%），其次是来曲唑（42%）和阿那曲唑（11%），在转移性疾病中既往使用氟维司群治疗的患者（n=2）,帕妥珠单抗（n=17）和T-DM1（n=1）。
在所有的治疗组，治疗的中位持续时间为53.6周，在LAP + TRAS + AI组LAP中位治疗时间为35.8周，LAP + AI组，LAP中位治疗时间为24.7周；LAP + TRAS + AI组，曲妥珠单抗中位治疗时间为36周，TRAS + AI组为18周。
有效性：在LAP + TRAS + AI组和TRAS + AI组报道了137例PFS事件后，对意向性人群进行了PFS分析。该试验到达了初步的研究终点：LAP + TRAS + AI组对比TRAS + AI组，观察到优效PFS（mPFS, 11个月 vs 5.6个月；风险比 0.62 [95% CI, 0.45-0.88]; P =0.0063)（图2）。LAP +AI组对比TRAS + AI组，mPFS为8.3个月对比5.6个月（风险比0.85 ; 95%CI 0.62-1.17; P=0.3159）（图2）。
图2：3个治疗组意向性人群PFS K-M曲线
在LAP + TRAS + AI组的这些亚组中，观察到PFS的持续性获益：患者存在可测量的病灶；应用AI治疗的患者（甾体类/非甾体类）；在新辅助（辅助）治疗以及转移性疾病治疗中接受曲妥珠单抗的治疗（图3）。
图3：意向性人群各亚组敏感性分析
客观缓解率（ORR）：LAP + TRAS + AI组、TRAS + AI组和LAP +AI组，ORR分别为31.7%、13.7%和18.6%；缓解持续中位时间为14个月、8.4个月和11.1个月（表1）。
表1：意向性人群的客观缓解率
临床获益率（CBR）分别为40%、30%和34%。在当前分析时，LAP + TRAS + AI组与TRAS + AI组的OS数据尚不成熟（中位OS，46.0 vs 40.0个月; 风险比0.60 [95％CI，0.35-1.04]）。但是倾向于LAP + TRAS + AI组而不是TRAS + AI组，与主要的PFS分析一致。LAP+AI组的中位OS为45.1个月，TRAS+AI组的中位OS为40.0个月（风险比，0.91 [95％CI，0.55-1.51]）（图4）。
图4：意向性人群的OS K-M曲线
安全性：安全性分析包括353例患者：2名例患者未接受研究治疗被排除。在LAP + TRAS + AI组，TRAS + AI组和LAP +AI组（≥10%在任何组中）最常见的AE（任何级别）是腹泻（分别为69%、9%和51%）、皮疹（分别是36%,2%,和28%）、恶心（分别是22％、9％和22％）和甲沟炎（分别为30％，0％和15％）（表3）。大多数不良反应属于1级或2级。3个治疗组的3级或4级AE发生率较低（＜5％），但LAP + TRAS + AI组和LAP + AI组的3级腹泻分别为13％和6％，没有4级腹泻不良事件。在LAP + TRAS + AI组，TRAS + AI组和LAP +AI组不论严重不良事件与治疗相关的严重不良事件是否存在因果关系，严重不良事件（SAE）的发生率分别为14％、10％和17％，治疗相关的不良事件发生率为5%、2％和4％。
表2：常见副作用
讨 论
ALTERNATIVE研究主要探讨在HER2阳性/HR阳性的患者中，双重抗HER2抑制剂拉帕替尼和曲妥珠单抗联合AI是否优于曲妥珠单抗联合AI，值得注意的是，这是首例大型随机临床该试验专门评估了在新辅助（辅助）和/或晚期一线治疗中已接受过内分泌治疗和曲妥珠单抗联合化疗的HER2阳性/ HR阳性MBC人群中省略化疗的方案。
当前这项研究的结果表明，与TRAS + AI相比，LAP + TRAS + AI的联合获得了临床上有意义的PFS延长（mPFS，11.0个月 vs 5.6个月），疾病进展风险显著降低了38％（风险比0.62）。在各个亚组的患者中均观察到一致的PFS获益。
此外，ORR（31.7％ vs 13.7％）和CBR（40％ vs 30％）倾向于LAP + TRAS + AI组合。尽管生存数据不成熟，但也支持双重抗HER2抑制治疗的趋势（中位生存期：46.0 vs 40.0个月）。3个治疗组的安全性与已知的LAP和TRAS安全性一致。2个LAP组（每组92％）的不良事件发生频率（主要为1级或2级）高于TRAS组（74％）。腹泻，皮疹，甲沟炎和恶心是最常见的AE。3个组中，3级或4级AE和SAE的发生频率相似，除了3级腹泻的发生率，其在LAP+TRAS+AI组中更高（13％）。
总之，对于既往接受过TRAS和ET治疗的HER2阳性、HR阳性MBC患者，使用LAP+ TRAS+AI达到了 PFS获益。ALTERNATIVE研究显示出相关的临床获益以及相对较好的耐受性，并且支持以下发现：对于 不适合化疗的HER2阳性/HR阳性MBC患者，可以接受双重抗HER2抑制剂（LAP+TRAS）联合AI进行治疗。这种组合可能为不适合化疗的患者提供有效且耐受性良好省略化疗的替代方案。
排版编辑：Nathan
Stephen R. D. Johnston,Roberto Hegg, Seock-Ah Im, et al. Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: Updated Results of ALTERNATIVE. Journal of Clinical Oncology , 2020. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.20.01894
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