随着《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌临床诊疗指南2020版》的最新发布，HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗已经全面进入CDK4/6抑制剂时代。无论是内分泌初治或经治人群，抑或脑转移、骨转移、内脏转移等不同疾病状态，CDK4/6抑制剂联合方案都能带来惊艳亮相。【肿瘤资讯】特别邀请到天津市肿瘤医院李淑芬教授、常新忠教授、张晟教授、陆宁教授和天津中医药大学第一附属医院田菲教授就CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌中的全身治疗进行分享。
天津市肿瘤医院 乳腺肿瘤内科 主任医师
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组常务委员
天津市抗癌协会化疗专业委员会委员
天津市劳动能力鉴定委员会专家组成员
天津市医学会医疗事故技术鉴定专家组成员
中华医学会会员
中国抗癌协会临床肿瘤协会会员
医学博士，复旦大学医学院博士后
天津医科大学附属肿瘤医院 乳腺肿瘤一科 副主任医师
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青年委员会常委
北京肿瘤学会乳腺外科专业委员会委员
天津市医学会医疗损害（事故）鉴定专家
Thoracic Cancer审稿专家
天津肿瘤医院乳腺三科 副主任医师 硕士生导师
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国医师协会外科分会乳腺专科委员会青年委员
北京肿瘤学会乳腺外科专业委员会副秘书长
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科，副主任医师，医学博士，美国范德堡大学访问学者
中国抗癌协会临床肿瘤协会(CSCO)会员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会会员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会会员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会委员
主持国家自然科学基金面上项目、天津市自然科学基金及天津市高等学校科技发展基金项目
在SCI及核心期刊发表论文数篇
参与多项国际多中心及国内抗癌新药的临床研究
参与《乳腺肿瘤内科手册》《乳腺癌临床试验速查手册》等多部专著书籍编写工作
主任医师 天津中医药大学第一附属医院教授、硕士研究生导师导师
天津市医药专家协会中西医结合专业委员会委员
中国老年肿瘤学会中西医结合专委会委员
天津中西医结合学会肿瘤分会委员
中国医师协会肿瘤分会委员
中国中西医结合学会络病分会委员
中国抗癌协会会员
中国中医医师资格认证命题专家
从事中西医结合肿临床和基础研究工作30余年
天津市科技成果10项
中华中医药学会科技进步奖1项
天津市科技进步奖2项
天津市卫生局科技进步奖2项
国家自然科学基金主研1项
发表相关论文50余篇
跃居Ⅰ级推荐，CDK4/6i独领风骚
李淑芬教授：在最新发布的《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》中，CDK4/6抑制剂的地位得到全面升级，证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，全面覆盖了内分泌初治和经治的所有人群，全面进入激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌一线治疗的首选推荐。具体内容如下：
对于未经内分泌治疗的HR+绝经后晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）成为I级推荐，1A类证据，原Ⅰ级推荐的内分泌单药则调整到Ⅱ级。相关研究包括PALOMA-2、MONALEESA-2研究。如PALOMA-2研究，随机分为哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组，两组中位PFS分别为27.6 个月和 14.5个月，哌柏西利联合来曲唑组PFS延长了13.1个月。
对于他莫昔芬治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群也调整为Ⅰ级推荐，原Ⅰ级推荐的内分泌单药同样调整到Ⅱ级。在PALOMA-2研究中，有约47%的患者接受过辅助他莫昔芬治疗。同样MONALEESA-2研究中有42%的患者接受过辅助他莫昔芬治疗，患者获益趋势与PALOMA-2研究类似。
对于AI治疗失败的患者，不管是非甾体类AI治疗失败，还是甾体类AI治疗失败的患者，首选Ⅰ级推荐均为CDK4/6抑制剂联合氟维司群，1A类证据。PALOMA-3研究评估哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗后进展的HR＋/HER2－晚期乳腺癌，中位PFS分别为11.2个月和4.6个月。MONARCH 2研究中约有70%的患者为经AI治疗进展。
无惧转移，CDK4/6i联合治疗有高招
常新忠教授：乳腺癌虽然发病率很高，但整体预后不错，对于部分HR+/HER2-乳腺癌术后出现复发转移该采取怎样的治疗策略，首先要根据循证医学证据和指南进行抉择。如CSCO-BC指南对该类患者进行了很好的分层，不同分层的后续治疗不同。例如，既往有没有内分泌治疗？内分泌治疗的方案是什么？但不论分层如何，I类选择都是CDK4/6抑制剂加上不同的内分泌治疗方案。CDK4/6抑制剂对HR+晚期乳腺癌而言是非常重要的治疗。
对于内脏转移，如果存在内脏危象首先需要考虑细胞毒药物，通过化疗手段尽快改善内脏危象情况；如果没有内脏危象，可首选内分泌治疗，即CDK4/6抑制剂加上不同的内分泌治疗药物。目前在国内上市的CDK4/6抑制剂只有哌柏西利。哌柏西利相关临床研究具有很强的循证医学证据，如PALOMA系列研究。PALOMA-1研究入组患者为既往未接受内分泌治疗以及既往接受过他莫昔芬治疗的患者，总体预后非常好，PFS为20.2个月，较对照组（10.2个月）延长1倍，达到10个月。而PALOMA-2研究对比CDK4/6抑制剂加上芳香化酶抑制剂对绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床疗效。研究结果显示，哌柏西利联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组患者的中位PFS分别为27.6个月和14.5个月，也延长了近1倍。因而对于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗而言，如果没有内脏危象，则CDK4/6抑制剂加上不同的内分泌治疗是我们的首选方案。
李淑芬教授：PALOMA-1/2研究发现，内脏转移患者可显著获益于哌柏西利+AI一线治疗。在PALOMA-2内脏转移亚组，哌柏西利+AI和AI单药的PFS分别为19.3个月和12.9个月，联合组的疾病进展风险降低37%。肝转移和肺转移患者均能从哌柏西利治疗中获得显著的PFS获益。
对绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行卵巢功能抑制后，那么CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与化疗相比谁会有更好的优势呢？在2019年ASCO年会上，Young PEARL研究，即第一个在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行的内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、随机、多中心、开放Ⅱ期临床研究。结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为患者带来了远超化疗的PFS：CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦获得了20.1个月的中位PFS结果，而对照组卡培他滨单药组仅有14.4个月。考虑到哌柏西利联合内分泌治疗比化疗带来的获益更大，因而对于激素受体阳性的Luminal型患者而言，即使有内脏转移也可选用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
张晟教授：对于很多乳腺癌患者而言，骨转移发生率较高，有一部分患者为单纯骨转移。骨转移患者常伴有骨痛症状，严重时可影响患者的生活质量。尽管骨转移本身一般不会直接威胁患者的生命，但约有2/3的患者最终会发生骨相关事件，如病理性骨折、脊髓压迫等，影响患者活动。回顾NCCN、ABC5和CSCO等国内外权威指南，对于骨转移的治疗推荐局部治疗和全身治疗。例如，脊髓压迫则需要针对具体部位进行放疗以缓解症状。全身治疗还可使用双膦酸盐。而对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，内分泌联合靶向治疗也是单纯骨转移的一个有效治疗方法，各指南均将CDK4/6抑制剂联合方案作为优选。
陆宁教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗有一个著名的临床试验即PALOMA-2研究，该研究纳入既往在晚期乳腺癌阶段未接受过全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，允许患者既往接受过辅助内分泌治疗，对比CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑和来曲唑单药治疗。研究结果显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到27.6个月，较来曲唑组（中位PFS 14.5个月）降低了44%疾病进展风险。分层分析发现，仅骨转移亚组哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月，降低了59%的疾病进展风险。该研究证实，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌单纯骨转移，CDK4/6抑制剂联合来曲唑可得到更好的治疗效果。
田菲教授：脑转移的出现是HR+乳腺癌晚期的一个标志，也是乳腺癌全身转移的局部表现。脑部作为人体的重要器官，其转移具有致命性，因而脑转移的治疗不容忽视。在对脑转移进行局部治疗外，还要进行全身治疗。就局部治疗而言，主要包括手术治疗、放疗，以及对症治疗，包括输注甘露醇和激素，脑脊液分流手术等。放疗包括全脑放疗和立体定向放疗等。过去认为3个以下脑转移灶才能做立体定向放疗，如今这一局限已经被打破，只要病灶在解剖学上能够独立区分开就可以应用立体定向放疗技术，且副作用很小。在局部治疗的基础上，后续可进行全身治疗。目前强化靶向和内分泌的联合治疗，而弱化了化疗和单药内分泌治疗，整体效果不错。
李淑芬教授：一项美国真实世界研究显示，超过65%临床医生倾向选择一线使用CDK4/6抑制剂+内分泌；仅6.3%医生倾向于一线使用化疗；超过50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线使用了CDK4/6抑制剂+内分泌。哌柏西利+内分泌在真实世界的满意度高，96.4%患者认为哌柏西利治疗达到或超出治疗预期，92.2%认为不良反应与预期相当或比预期好。
IRIS研究在多个国家开展的回顾性研究提取了360份患者资料，并依据年龄、体能状态（ECOG评分）及内脏转移状态进行亚组分组。绝大多数（78%）患者选择125 mg/d作为哌柏西利起始剂量，仅少数患者（19.7%）需剂量调整，且剂量调整不影响疗效。哌柏西利+AI的客观缓解率ORR为79.5%， 临床获益率CBR为93.8%。哌柏西利+AI治疗的2年PFS率达64.3%，2年OS率超过90%。该真实世界研究结果证实与PALOMA系列研究一致。
有效更安全，生活有质量
常新忠教授：临床试验数据显示，CDK4/6抑制剂具有一定的骨髓抑制和血液毒性。以进入国内市场的哌柏西利为例，其中性粒细胞减少的发生比例相对较高，可达80%以上，3级以上不良事件发生率也为50%左右。虽然不良事件发生率较高，但真正因为中性粒细胞减少而造成患者停药的事件非常低，仅为1.1%。其血液学毒性的临床表现也并不如想象中的那么严重。既往谈及中性粒细胞减少，患者印象最深的便是化疗，其引起的中性粒细胞减少发生比例较高且比较危险，但CDK4/6抑制剂的发生机制与其完全不同。CDK4/6抑制剂对中心粒细胞产生细胞周期阻滞，并不是真正杀灭此类细胞。因而用药3周停药1周时，血细胞可在停药期间迅速恢复，患者在使用哌柏西利过程中也很少出现中性粒细胞减少型发热，也很少出现因为中心粒细胞减少而造成停药。
张晟教授：2020 ASCO公布了MADELINE研究结果，探索了哌柏西利引起的中性粒细胞减少对于患者的功能和生活质量（QOL）的影响。MADELINE研究是一项观察性多中心研究，针对HR+/HER2-进展期乳腺癌患者使用哌柏西利联合方案治疗，随访6个月。研究使用一种新型移动装备以每日、每周、每月为周期记录QOL的患者报告结局，以此评估哌柏西利治疗患者中，和没有发生中性粒细胞减少的患者相比，发生中性粒细胞减少是否和QOL降低相关。患者在基线和每个周期完成SF-12和CES-D-10问卷，记录每日的疼痛/乏力症状（0~10分），每周记录乳腺癌及其治疗对于家庭社会生活、生育、体力活动和精神的影响（0~5分）。139名患者中，45%的患者发生了≥1级中性粒细胞减少，11%的患者减量。SF-12体力/心理评分和CES-D-10未显示出中性粒细胞减少和QOL降低相关。具有和不具有中性粒细胞减少的患者每日疼痛/乏力评分相对稳定。各周期乳腺癌及其治疗的影响没有显著变化。因此，使用哌柏西利发生中性粒细胞减少的患者的QOL没有降低，在随访阶段也没有出现数值上或临床上有意义的QOL降低。每日收集的患者报告结局表明低水平的疼痛/乏力随着时间发展没有明显变化。
有的放矢，开启CDK4/6i后时代靶向探索
常新忠教授：虽然目前CDK4/6抑制剂在国内还处于逐步推广阶段，但已经有很多临床研究着眼于后续耐药的研究。CDK4/6抑制剂耐药后需根据不同情况采取不同的治疗手段。在进行基因测序后，如果出现PI3K/AKT/mTOR通路异常，可以选用PI3K抑制剂、mTOR抑制剂和HDAC抑制剂等。
田菲教授：精准治疗已逐步深入肿瘤治疗领域，乳腺癌也不甘落后。目前乳腺癌的治疗也出现了很多新靶点药物的尝试，包括BCL-2抑制剂、AR抑制剂等，部分药物已经进入Ⅱ期临床研究。这对于晚期乳腺癌而言无疑是一个非常利好的消息，很多患者可能就此摆脱“生命不息，化疗不止”的状况。当然，靶向药物的治疗应以基因检测为导向。组织活检和液体活检丰富了各类患者的不同需求，可提示药物的敏感性和耐药情况，能有效防止治疗的盲目性。期待晚期乳腺癌的治疗更精准，更加有的放矢，也更经济。
陆宁教授：HR+晚期乳腺癌对内分泌敏感，因而内分泌治疗仍是HR+晚期乳腺癌的治疗基石。目前已进入“内分泌+”时代，HR+晚期乳腺癌拥有了更好的预后。针对复发转移患者，建议有条件者进行基因检测，通过NGS检测将得到治疗靶点的推荐，同时也能发现耐药的原因。内分泌联合靶向治疗的趋势是不可撼动的，目前我们也正在进行一些靶向药物的尝试，包括ASCO年会和圣安东尼奥会议上都提及的PI3KCA抑制剂、AKT抑制剂等，均可取得PFS或OS的获益。PI3KCA抑制剂已在美国上市，相信在不久的将来也会在中国进行相关临床试验，并造福中国患者。
经过文献检索也发现一些靶向药物，包括BCL-2抑制剂、AR抑制剂、IGF抑制剂、RET抑制剂、人源化抗HER2／HER3双特异性抗体、多靶点TKI、CDK7 抑制剂、TGF-β1抑制剂、Aurora KinaseA抑制剂等，在已有研究中显示出获益趋势，我们也非常期待后续其他研究结果的出现。
HR+晚期乳腺癌的治疗是建立在基因检测基础上的，基因检测为靶向药物选择提供了指导方向。因为肿瘤是一个多基因疾病，存在异质性，虽然均为HR+患者，但耐药机制各不相同。基因检测可提示药物敏感性和耐药基因。基因检测并不是在刚转移的时候进行，也可以在疾病进展出现耐药后再进行，其可用于追踪整个治疗过程中基因突变时间以指导用药选择。现有的PI3KCA/AKT/mTOR通路、ESR1突变等均为我们提供了非常好的研究思路和探索方向，期待其最终的研究结果可以改变临床指南，为患者带来更大的获益。
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