HR+/HER2-的初诊Ⅳ期转移性乳腺癌患者，临床上需要首先考虑患者的肿瘤负荷、是否有内脏转移甚至内脏危象、临床症状严重程度、年龄、月经状态、、耐受性、经济情况等因素；对于没有内脏危象的患者优先考虑靶向治疗联合内分泌治疗。目前已有的多项临床研究均已经证实了靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能够显著提高患者的缓解率；此外，该联合方案较为安全、对患者生活质量的影响较小。
病例分享
上海交通大学医学院附属瑞金医院
肿瘤科副主任医师
中国女医师协会乳腺疾病研究中心青年委员
中国抗癌协会科普专业委员会青年委员
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员
上海市抗癌协会疑难肿瘤专业委员会委员
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委
长期致力于晚期乳腺肿瘤的综合治疗
基本情况：
患者女性，46岁，绝经前，PS 0分，NRS 0分。
诊疗经过：
1. 现病史：
1) 2019年8月，因 “发现右乳肿物9月，伴破溃出血2月”就诊；
2) 既往史、个人史、家族史：无特殊。
2. 影像学检查：
1) B超：右乳巨大肿物，BI-RADS 5级；
2) 胸部CT：右乳肿块；双侧腋窝、纵隔及两肺门多发肿大淋巴结；右侧第5前肋骨质异常伴软组织团块；双侧胸腔积液伴两下肺膨胀不全；
3) 腹部CT：肝左叶多发低密度灶，转移灶考虑；
4) ECT：左侧第8后肋及右侧第5前肋病变，考虑骨转移。
图1. 治疗前的影像学检查：胸部、腹部CT和ECT
3. 病理活检：
1) 行右乳肿物粗针穿刺，病理：浸润性癌，ER 90% +++，PR 90% ++，CerbB-2 2+，Ki67 20%，FISH检测HER2无扩增；
2) 右腋下淋巴结细针穿刺，病理报告示：见癌细胞。
4. 其他血清学检查：
血生化提示高钙低钾血症；予唑来膦酸、降钙素原、氯化钾等降血钙、补血钾治疗后好转。
目前诊断：
右乳癌伴肝、骨、淋巴结转移，de Novo Ⅳ期（HR+/HER2-型）
治疗过程与疗效评估：
1. 一线治疗方案： CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑，同时使用戈舍瑞林及唑来膦酸。
2. 疗效评估：部分缓解（PR），一线治疗已经11个月并继续维持（截至2020年7月底）。
1) 右乳肿瘤病灶的外观变化：治疗1个月以后，患者右乳病灶出血、渗出有所减少。
2) 治疗2个月以后，患者双侧胸腔积液消失，右乳病灶、腋下及肺门淋巴结缩小；肝内转移病灶缩小。总体疗效评估达到PR。
图2 胸部CT随访
图3. 腹部CT随访
3) 药物安全性：
a. 患者的总体耐受性良好；
b. 血液学毒性：Ⅰ-Ⅱ度的中性粒细胞缺少，无需进行停药处理；
c. 其他不良反应：Ⅰ度的乏力。
4) 目前治疗方案：考虑疗效显著、患者可耐受，目前继续CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑的联合方案，并联合戈舍瑞林、唑来膦酸。
病例小结：
患者绝经前女性，初步诊断即为Ⅳ期转移性右侧乳腺癌，伴肝、骨、淋巴结多发转移，有内脏转移，非内脏危象型；分子分型：HR+/HER2-。一线治疗采用CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑，结合戈舍瑞林、唑来膦酸，治疗1个月后即出现原发病灶临床症状好转，2个月后影像学评估缓解，疗效评估达到PR并继续维持，截至2020年7月，患者已经治疗11个月。
专家点评
主任医师，博士生导师，交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科主任。
1993年毕业于上海医科大学医学系，1998-2000年在Henri-Mondor医院和Gustave Roussy研究所学习。
上海医学会肿瘤放射治疗专委会侯任主委
上海医师协会肿瘤放射治疗分会副会长
上海市抗癌协会肿瘤放射治疗专委会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会离子治疗学组副组长
中国医学装备协会数字医疗技术分会乳腺疾病委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员常委
中国临床肿瘤学会CSCO 乳腺癌专委会常委
中国医师学会肿瘤放射治疗分会会员
以第一作者或通信作者在国内权威，核心和SCI杂志上发表论文60余篇。先后承担国家自然基金面上项目两项，科技部重大专项课题子课题一项，上海申康医院发展中心“三年行动计划”一项，上海市科委科技支撑项目一项和上海市科委自然基金各一项等。
该病例的总结同上，其特点以及制定治疗决策的关键有以下几个方面：
1. HR+/HER2-转移性乳腺癌：基础方案优先选择靶向联合内分泌治疗
无论是美国NCCN指南、ESMO指南，还是中国的CSCO乳腺癌诊疗指南、CBCS指南，都推荐HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，除了内脏危象的患者，优选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。目前已经有多项临床前研究以及Ⅱ期、Ⅲ期临床试验证实了靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗能够显著延长HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的生存获益。
对于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者是选择靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗还是化疗？ 2019年ASCO报道的YoungPearl研究的结果[1]，给了临床选择的方向。入组患者为HR+/HER2-的转移性乳腺癌患者，根据患者既往是否接受过细胞毒性化疗以及是否存在内脏转移来作为分层因素。患者随机入组CDK4/6抑制剂+AI组或者单纯化疗组。
（图1: YoungPearl研究设计）
该研究的生存分析显示，内分泌联合方案组患者的中位PFS达到20.1个月，显著优于单纯化疗组的14.4个月，风险比为0.66，且具有统计学意义。因此，激素受体阳性晚期绝经前乳腺癌靶向联合内分泌治疗优于卡培他滨化疗。安全性分析也显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著优于化疗，患者更易耐受，生活质量更高。
（图2: YoungPearl研究的生存分析结果）
该例患者为初治伴内脏转移的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，无内脏危象状态。首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而非化疗。
2. HR+/HER2-转移性乳腺癌：联合方案推荐使用CDK4/6抑制剂+AI
对于初诊Ⅳ期伴内脏转移的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，如何确定CDK4/6抑制剂联合方案呢？既往PALOMA-1 [2] 研究是一项Ⅱ期临床试验，纳入的患者为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者。该研究对比了CDK4/6抑制剂联合来曲唑以及单用来曲唑作为一线治疗的疗效和安全性。其结果显示，与单用来曲唑相比，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑能够显著延长患者的中位PFS（20.2个月 vs 10.2个月；P = 0.0004）。
PALOMA-2研究[3]入组绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌患者；入组患者既往均未曾接受过针对晚期转移性疾病接受过系统性治疗，但可以接受过辅助或者新辅助化疗或内分泌治疗。入组患者按照2:1分别接受CDK4/6抑制剂哌柏西利AI与安慰剂联合AI治疗。最新更新结果显示哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑，PFS 分别为27.6个月和14.5个月（HR 0.563，95%CI 0.461~0.687，P<0.0001），其中约31.5%的患者为初治IV期。内脏转移亚组分析显示，两组患者PFS分别为19.3个月和12.3个月（HR 0.62，95%CI 0.47~0.81，P<0.0005），而其中肝转移亚组分析显示，两组患者中位PFS分别为13.7个月和8.4个月（HR 0.62，95%CI 0.41~0.95，P<0.05）。结合该例患者的特点，即既往未曾接受过内分泌治疗，初诊即为肝脏、骨以及淋巴结多发转移病灶，临床上首选CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI的治疗方案。
而在实际应用中，该患者选择该方案后1个月即出现临床症状的缓解，并一直维持非常好的疗效。尤其患者应用CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI的方案，仅出现Ⅰ-Ⅱ度的中性粒细胞缺少及I度的乏力，无需进行停药处理，安全性可管理。
综上所述，HR+/HER2-的初治转移性晚期乳腺癌患者，临床上需要首先考虑患者的肿瘤负荷、是否有内脏转移甚至内脏危象、临床症状严重程度、年龄、月经状态、耐受性、经济情况等因素；总体来说，除了合并内脏危象，均优先考虑靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗。目前已有的多项临床研究均已经证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能够延长患者生存，且起效更快，本例患者仅1个月就出现临床症状缓解，2个月达到影像学评估部分缓解，同时靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗安全性好，患者生活质量更有保障。
1. Park YH, Kim TY, Kim GM et al. A randomized phase II study of palbociclib plus exemestane with GNRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer (KCSG-BR 15-10, NCT02592746). JCO 2019; 37(15_suppl):1007–1007.
2. Finn RS, Crown JP, Lang I et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015; 16(1):25–35.
3. Rugo HS, Finn RS, Diéras V et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res. Treat. 2019; 174(3):719–729.
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