首页 > 文章详情

首创化疗骨髓保护剂或即将面世！短效CDK4/6抑制剂Trilaciclib上市申请已被FDA接受并优先审查

2020年08月19日

编译：刘煜

来源：肿瘤资讯

化疗所致骨髓抑制常常让患者无法按时定量接受下一周期的规范化治疗，严重降低疗效和生存质量，更有甚者因为重度骨髓抑制而死亡。就在本月（2020年8月）17日，美国生物制药公司G1 Therapeutics官方宣布其备受关注的化疗骨髓保护药物Trilaciclib已被FDA接受上市申请并予以优先审查资格，该药物在3项于美国开展的针对小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）患者的随机、双盲、对照临床研究取中得了良好的数据。这意味着全球首创化疗骨髓保护剂或即将面世，未来恶性肿瘤的化疗模式也必将随之改变。

图片1.png

Trilaciclib独特的作用机制

化疗在小细胞肺癌综合治疗方案中始终占据核心地位，然而治疗相关的骨髓抑制反应经常制约着化疗的实施，甚至导致死亡事件。

绝大部分化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时不可避免地也会对机体正常细胞产生毒副作用，首当其冲就是增殖较为活跃的骨髓造血系统。骨髓造血干细胞/前体细胞在进行增殖分化时对细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6(cyclin-dependent kinase,CDK）呈高度依赖，Trilaciclib正是通过抑制CDK4/6的活性从而实现将细胞阻滞在细胞分裂间期G1期，进而避免了化疗药物对骨髓造血干细胞的损耗。更为关键的是Trilaciclib的作用机理表现出了两大得天独厚的优势：

图片2.png

图1：Trilaciclib化学结构式（来源于G1公司官网）

1、Trilaciclib是短效而可逆的CDK4/6抑制剂，在该药的I期临床研究中，通过分析12例患者在使用有效剂量治疗前后造血干细胞增殖情况发现，治疗24小时后骨髓中S/G2/M期细胞减少45%，但是在32小时后开始部分恢复，证明Trilaciclib对造血干细胞的周期阻滞短暂而可逆，刚好让其在全身性化疗时“躲过一劫”。

2、Trilaciclib的保护作用具有高度选择性，因为很多恶性肿瘤譬如小细胞癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌等，其肿瘤细胞增殖并非依赖CDK4/6活化，因此Trilaciclib可以选择性地抑制正常细胞增殖从而逃避化疗药物的的攻击进而实现对正常细胞和肿瘤细胞的差别保护效应。当然这种高度选择性也仅仅存在于非CDK4/6依赖增殖的瘤种，这也是为什么Trilaciclib目前申请的适应症为小细胞肺癌的化疗骨髓保护。

Trilaciclib显著减少血液三系严重不良反应事件并有生存获益趋势

Trilaciclib在美国注册开展的3项随机、双盲对照临床研究分别为：

1、依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期SCLC

2、依托泊苷+卡铂+阿特珠单抗一线治疗广泛期SCLC

3、拓扑替康二/三线治疗广泛期SCLC

三项研究共纳入235例患者，接受抗肿瘤治疗的同时分别随机接受Trilaciclib或者安慰剂治疗。最后的汇总结果可以看出Trilaciclib相较于安慰剂组在改善乏力、机体功能，预防贫血等指标上完胜（见图2）。

微信图片_20200819175005.png

图2：235例患者总的数据池统计结果

我们重点看看trilaciclib在骨髓保护方面的数据，Trilaciclib对三系的保护均卓有成效（见图3）。

图片4.png

图3：Trilaciclib和安慰剂的对比数据

1、降低49%的严重中性粒细胞减少发生率（发生率63% VS 14%）；大大减少集落刺激因子的使用率（使用率67% VS 35%）

2、减少重度贫血（三级以上）的发生率（发生率38% VS 25%），减少促红素等药物的使用及输血事件。

3、降低三级以上严重血小板减少的发生率（发生率43% VS 24%）

因为Trilaciclib对正常细胞和肿瘤细胞的保护具有高度选择性，三项研究结果均显示化疗联合Trilaciclib不会降低疗效，尽管终点数据OS和PFS尚未达到统计学意义，但显示出了生存获益的趋势。而且Trilaciclib对免疫治疗也表现出了兼容性。在I期临床研究中Trilaciclib最常见的不良反应为恶心、头痛，但症状24小时之内可缓解，未见对肝肾功、心电图等造成影响。因此基于上述三项临床研究数据，G1 Therapeutics公司于2020年6月向FDA提交了新药上市申请，申请适应症为小细胞肺癌化疗的骨髓保护，并与国内先声药业达成合作销售协议，因此大中华地区有望紧跟国际步伐上市。同时G1 Therapeutics公司正在进行的Trilaciclib联合化疗治疗转移性三阴性乳腺癌（triple - negative breast cancer，TNBC）的注册临床试验已经初步显示出延长OS和PFS的趋势（见图4），最终数据完成待今年四季度发布。此外该公司于今年2季度启动了Trilaciclib用于乳腺癌新辅助治疗的临床试验，并预计于今年第四季度启动用于结直肠癌的III期临床研究。

图片5.png

图4：Trilaciclib用于TNBC化疗的初步数据

展望

化疗相关不良反应中，骨髓抑制最引人关注，因为骨髓抑制常常制约着进一步的治疗并影响患者的生存质量，不少临床医师也对严重的中性粒细胞减少导致的感染性休克甚至死亡，严重血小板减少导致的自发性出血而心有余悸。

既往对于化疗导致的骨髓造血系统不良反应多为被动处理，尚无明确的主动干预措施，即使诸如大家公认的放化疗保护剂阿米福汀，FDA批准的适应症也仅仅为化疗肾毒性的防护和头颈部放疗的口腔粘膜保护。

Trilaciclib若获批将是全球首个对化疗骨髓功能具有明确保护的药物。这意味着面对骨髓抑制这个棘手的问题，临床医师不再是被动应战而是可以主动出击。Trilaciclib在小细胞肺癌联合化疗（联合免疫治疗）中表现出了对骨髓造血系统具有保护作用，能显著降低三系严重不良事件的发生率，并明显减少集落刺激因子及输血等干预手段的使用频率。同时Trilaciclib对骨髓造血干细胞/前体细胞的高度选择性使其对化疗疗效不仅无负面影响反而显示出让患者生存获益的趋势。我们期待该药物在获得审批及扩大临床应用后，为患者的化疗保驾护航。

责任编辑：Nathan
排版编辑：Nathan

参考文献

1、https://www.globenewswire.com/news-release/2020/08/17/2079070/0/en/G1-Therapeutics-Announces-Acceptance-and-Priority-Review-of-NDA-for-Trilaciclib-for-Patients-with-Small-Cell-Lung-Cancer.html.

2、http://investor.g1therapeutics.com/static-files/29ffb64a-0e95-4268-bd6a-caaf5117b957

3、Epstein et al, Patient Burden and Real-World Management of Chemotherapy-Induced Myelosuppression: Results from an Online Survey of Patients with Solid Tumors; [J ]Advances in Therapy, July 2020

领新版指南，先人一步>>

查看详情