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【Annals of Oncology】一线Alectinib用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌更新OS及最终PFS数据（ALEX研究）

2020年08月15日

编译：广东省肺癌研究所张潮

来源：肿瘤资讯

2017年ASCO会议由Alice Shaw首次汇报了ALEX研究的初步结果，已经显示出与J-ALEX研究相似结果，阿来替尼无论是疗效抑或安全性均显著优于传统一线克唑替尼。在随后多个其它Ⅲ期研究包括来自中国ALESIA研究也同样显示出阿来替尼整体获益，尽管期间关于ALEX研究者评估PFS数据因随访时间问题饱受争议，但在后续更新随访数据中，ALEX研究依旧保持稳健34.8月长预后，今年ASCO也报道了ALEX研究更新预后数据及后续治疗情况，部分结果也于今年5月发表于《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）^[1]，再一次奠定了阿来替尼作为晚期一线ALK阳性NSCLC治疗优选治疗标准。

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ALK靶向药物研发迅猛，ALEX研究最长预后数据结果更新

间变性淋巴瘤激酶（ALK）最早在2007年被发现可作为肺癌治疗潜在靶点，主要好发于年轻非吸烟肺癌患者^[2]，作为继表皮生长因子受体（EGFR）第二常见驱动基因变异，在有了EGFR-TKIs研发的前车之鉴后，ALK相关靶向药物研发异常迅猛，短短不到10年间，便有了包括一代，二代及三代ALK-TKIs步入临床（图1），多项Ⅲ期前瞻性随机对照研究PROFILE1014，ASCEND-4，ALEX等研究也分别坐实ALK-TKIs在晚期ALK阳性NSCLC一线治疗地位，其中以ALEX研究获得目前晚期NSCLC靶向治疗最长预后数据结果，当然既往报道数据相对随访时间有限，该研究汇总更新随访1年后成熟预后数据。

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图1：ALK融合基因发现与ALK-TKIs发展（2019ASCO）

ALEX研究是一项多臂、多中心3期研究，入组Ⅲ-Ⅳ期ALK阳性初治非小细胞肺癌患者，PS 0～2分，无症状脑转移或脑膜转移患者允许入组。入组患者随机分配至600mg 阿来替尼bid或250mg 克唑替尼 bid，以ECOG评分，种族及有无合并基线中枢神经系统转移作为随机分层因素（图2）。主要研究终点为研究者评估无进展生存期（PFS），次要研究终点包括第三方独立评估PFS，客观缓解率（ORR），OS以及安全性。

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图2：ALEX研究设计

无论基线是否合并脑转移，阿来替尼均较克唑替尼显示出更佳预后

最终PFS数据截止到2018年11月30号，共计203人出现疾病进展或死亡，其中阿来替尼组有81人（53.3%），克唑替尼组有122人（80.8%）。阿来替尼组中位PFS仍然保持34.8月，克唑替尼组仅为10.9个月，无论是否基线合并中枢神经系统转移，阿来替尼均较克唑替尼显示出生存获益（图3）。

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图3：ALEX更新PFS数据结果

更新OS数据截止于2019年11月29日，共计113人出现死亡事件，其中阿来替尼组有51人（33.6%），克唑替尼组为62人（41.1%）。阿来替尼组中位OS尚未达到，而克唑替尼组为57.4个月，相对风险比为0.67，其中阿来替尼组5年OS生存率达到62.5%，显著优于克唑替尼组，且生存率差异随时间不断增大（图4）。

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图4：两组生存曲线及生存率比较

亚组分析显示无论是否基线合并脑转移，阿来替尼在整体OS上均显著优于克唑替尼，多个不同临床分层因素均倾向于阿来替尼治疗组（图5）。

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图5：两组OS亚组分析结果

从两组疾病进展后治疗情况来看，接受阿来替尼治疗后进展患者有60.7%接受了后续治疗，克唑替尼组为63.2%。其中阿来替尼组中接受下一代ALK-TKI治疗有38.1%（注：ALEX研究不允许疾病进展后交叉）而克唑替尼组有53.5%，后线接受培美曲塞治疗的分别为26.2%和11.4%，具体不同治疗方案比例可见下图6。

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图6：两组后线治疗分布

安全性方面，尽管阿来替尼组较克唑替尼组有更长治疗持续时间（28.1月 vs. 10.8月），两组三度及以上不良反应发生率相当（52.0% vs. 56.3%），无论是减量抑或停药比例均无明显差异，各级不良反应与既往报道研究无明显差异。

小结

ALEX更新PFS及OS数据结果毫无疑问为ALK阳性NSCLC提供了目前为止最优临床一线证据，无论是基线是否合并脑转移，阿来替尼均较克唑替尼显示出更佳预后，此外去年一项发表于《胸部肿瘤杂志》（Journal of Thoracic Oncology）的研究探讨了ALEX研究中关于ALK分型对两种治疗疗效预后影响，无论是既往显示对ALK-TKI不太敏感的V3亚型抑或是相对敏感V1亚型，阿来替尼均优于传统克唑替尼^[3]，显示出阿来替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗重要地位。目前另外一个二代ALK-TKI布加替尼（ATLA-1L）及三代TKI劳拉替尼（CROWN）的Ⅲ期随机对照研究还在进行中，是否能超越阿来替尼34.8个月PFS以及如何更好对ALK阳性NSCLC排兵布阵仍有待后续结果揭晓。

责任编辑：Nathan
排版编辑：Nathan

参考文献

[1] MOK T, CAMIDGE D R, GADGEEL S M, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study [J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 2020, 31(8): 1056-64.

[2] SODA M, CHOI Y L, ENOMOTO M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer [J]. Nature, 2007, 448(7153): 561-6.

[3] CAMIDGE D R, DZIADZIUSZKO R, PETERS S, et al. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study [J]. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2019, 14(7): 1233-43.