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风起云涌！ALK阳性晚期NSCLC一线治疗靶向药物大盘点

2020年08月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的治疗靶点，ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%～7%，东西方人群发生率没有显著差异，中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%^[1]。结合近期的重要研究进展，小编特对ALK阳性晚期NSCLC一线治疗靶向药物进行盘点。

克唑替尼

第一代的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼是全球首个获批用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗的靶向药物。Ⅲ期PROFILE 1014研究的结果显示，相比于培美曲塞联合铂类化疗，克唑替尼能够带来显著的无进展生存期（PFS）的获益，独立评审委员会（IRC）评估的中位PFS，两组分别为10.9个月和7.0个月（HR=0.45，P＜0.001）。同时与化疗相比，克唑替尼显著提高客观缓解率（ORR：74% vs45%，P＜0.001）^[1]。

PROFILE 1014研究PFS数据（IRC评估）

PROFILE 1014研究后续更新的总生存（OS）数据显示，中位随访时间为46个月时，克唑替尼组的中位OS仍未达到，而化疗组为45.8个月，克唑替尼降低24%的疾病死亡风险（HR=0.760,双侧P=0.0978）；4年OS率，两组分别为56.6%和49.1%^[2]。

塞瑞替尼

第二代的塞瑞替尼是全球范围内第二个获批用于一线治疗的ALK TKI。Ⅲ期ASCEND-4研究比较了塞瑞替尼和培美曲塞联合铂类一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，相比化疗，塞瑞替尼同样显著延长了PFS，BIRC评估的中位PFS，两组分别为16.6个月和8.1个月（HR=0.55，P＜0.00001）^[3]。

ASCEND-4研究PFS数据（BIRC评估）

分析数据截止时，塞瑞替尼组的中位OS尚未达到，而化疗组为26.8个月（HR=0.73，P=0.056）；2年的OS率，两组分别为70.6%和58.2%^[3]。

阿来替尼

第二代的阿来替尼是全球范围内第三个获批用于一线治疗的ALK TKI。Ⅲ期ALEX研究比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。ALEX研究结果显示，相比克唑替尼，阿来替尼带来了非常巨大的PFS获益，研究者评估（INV）的中位PFS，阿来替尼组达到惊人的34.8个月，显著优于克唑替尼组的10.9个月(HR=0.43,P＜0.0001)^[4]。

ALEX研究最终PFS数据（INV）

阿来替尼巨大的PFS获益，转化为了具有临床意义的OS改善。更新的OS数据显示，阿来替尼组的中位OS仍未达到，而克唑替尼组为57.4个月，阿来替尼降低了33%的疾病死亡风险（HR=0.67，P=0.0376）；5年的OS率，两组分别为62.5%和45.5%^[4]。

ALEX研究更新的OS生存曲线

ALEX研究意向治疗人群的OS率

在亚洲人群中进行的阿来替尼与克唑替尼头对头比较的Ⅲ期临床研究ALESIA的结果与ALEX一致，阿来替尼组PFS显著延长)中位PFS：未到达 vs 11.1月,HR=0.22，P＜0.001)^[5]。

ALESIA研究者评估的PFS

Brigatinib

相比于上述3个药物，Brigatinib于今年5月份才获得美国FDA批准用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。Ⅲ期ALTA-1L研究头对头比较了Brigatinib与克唑替尼用于未经ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。第二次期中分析的结果显示，中位随访时间24.9个月，BIRC评估的中位PFS，Brigatinib组和克唑替尼组分别为24.0个月和11.0个月（HR=0.49, P＜0.0001）^[6]。

ALTA-1L研究PFS数据（BIRC评估）

数据截止时，2组的中位OS均未达到，2年的OS率，Brigatinib组和克唑替尼组分别为76%和74%（HR=0.92, P=0.771）^[6]。

恩沙替尼

恩沙替尼是国内自主研发的第二代ALK TKI，目前暂未获批一线治疗适应证，但头对头比较恩沙替尼与克唑替尼用于未经ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅲ期eXalt3研究初步结果已于近期公布。期中分析的结果显示，在意向治疗人群中，BIRC评估的中位PFS，恩沙替尼组为25.8个月，显著优于克唑替尼组的12.7个月（HR=0.51, P=0.0001）^[7]。

eXalt3研究PFS数据（BIRC评估）

Lorlatinib

Lorlatinib是首个被美国FDA批准上市的第三代ALK TKI，目前暂未获批一线治疗适应证。近期官方公布的信息显示，头对头比较Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性晚期NSCLC一线治疗疗效和安全性的Ⅲ期CROWN研究达到主要终点，相比克唑替尼，Lorlatinib带来了显著的PFS获益（BIRC评估）^[8]，具体的研究数据将在未来的学术会议上公布。

随着药物研发和临床试验的迅速发展，在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗上已经有着越来越多可供选择的靶向药物。ALK TKI的出现已经为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了巨大的生存获益，随着更多药物的上市，如何合理地对药物进行排兵布阵将成为临床所面临的新挑战。

参考文献

1. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J]. N Engl J Med，2014, 371（23）：2167-2177.

2. Solomon BJ, Kim DW, Wu YL, et al. Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(22):2251-2258.

3. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised,open-label, phase 3 study[J]. Lancet, 2017, 389(10072):917-929.

4. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Ann Oncol, 2020, 31(8):1056-1064.

5. Zhou CC, Kim SW, Reungwetwattana T, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer(ALESIA):a randomised phase 3 study[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(5):437-446.

6. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase Ⅲ ALTA-1L Trial[J/OL]. J Clin Oncol, 2020 Aug 11; JCO2000505.

7. Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Phase 3 Randomized Study of Ensartinib vs Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive NSCLC Patients:eXalt3[EB/OL]. WCLC 2020.

8. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/lorbrenar-lorlatinib-significantly-improves-progression.

责任编辑：Zack
排版编辑：Hannah