美国国立综合癌症网络（The National Comprehensive Cancer Network, NCCN）是由美国21家顶尖肿瘤中心组成的非盈利性学术组织，旨在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。为了建立中国临床肿瘤医生与国际肿瘤大咖的交流，2020年8月6日21：00-22：00，【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院、四川省肿瘤医院的林桐榆教授担任大会主席，联合南京医科大学第一附属医院的李建勇教授、复旦大学附属肿瘤医院的曹军宁教授、中山大学附属肿瘤医院的蔡清清教授、四川省肿瘤医院的吴萍教授、中山大学孙逸仙纪念医院的洪煌明教授、中山大学附属肿瘤医院的王钊教授与来自美国犹他大学HUNTSMAN癌症中心的Deborah M. Stephens教授进行了淋巴瘤专场的首场巅峰对话，【肿瘤资讯】现将精彩对话内容整理如下。
CLL新药时代免疫化疗仍有一席之地，高危患者首选小分子靶向治疗
林桐榆教授：什么是CLL的最佳一线治疗：免疫化疗or小分子靶向治疗？
李建勇教授：当前受限于经济条件，多数中国患者无法承受小分子靶向药物，不得不选择化疗或免疫化疗。
Deborah M. Stephens教授：“有限疗程”的治疗模式对年轻患者更具吸引力，年轻低危患者如伴IgHV突变、13q-，可以选择标准免疫化疗FCR方案，研究显示多数年轻低危患者FCR治疗后无需额外治疗可以有相当长的无进展生存期（PFS）。对于年轻高危患者如IgHV未突变、17p-以及复杂染色体核型，推荐选择为期1年的Venetoclax联合Obinutuzumab的“time-limited”方案治疗，将来疾病复发时仍可以重复使用。与标准免疫化疗相比，新型小分子靶向药物长期副作用小。目前CLL的治疗已经迈入“靶向治疗”时代，如何联合多种新药，寻找最佳治疗方案，直至治愈CLL仍有待探索。
王钊教授：目前小分子靶向药物已逐步取代免疫化疗，成为CLL的一线治疗方案。但对于无17p-、伴IgHV突变的低危患者，一线FCR治疗后大多数患者可长期生存。FCR方案作为“有限疗程”方案，通常仅需6个月，且治疗相关费用也不高。那么，对于此类低危患者的一线治疗应该如何选择？
Deborah M. Stephens教授：FCR方案治疗时间短、花费较低且能获得长期生存，低危患者应该考虑此类治疗方案。Ibrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib等BTK抑制剂费用较高，在美国有相关药企或基金会为患者免费提供，因此可以选择靶向治疗。选择治疗方案时除了考虑患者疾病因素，还应将药物不良反应、潜在治疗毒性以及治疗费用考虑在内。
CLL治疗新药强强联合，1+1＞2，实现深度缓解
蔡清清教授：对于高危的年轻CLL患者，2期临床试验显示Ibrutinib联合FCR治疗的反应率高，MRD阴性率也较高，而FCR方案的毒副作用较苯达莫司汀重。高危年轻CLL患者能否应用ibrutinib联合苯达莫司汀治疗？与Ibrutinib联合FCR相比，Ibrutinib联合BR的疗效怎么样？
Deborah M. Stephens教授：要比较Ibrutinib+FCR与Ibrutinib+BR的疗效，需要进行头对头的临床试验。既往研究表明一线非特异性化疗方案有诱发突变尤其是TP53突变的风险，为后续治疗带来困难，且很难达到长期缓解效果。特异性靶向治疗，如BTK抑制剂，无诱发TP53突变的风险，因此Ibrutinib联合FCR的“固定周期”治疗模式，更具吸引力，但仍需考虑长期毒副反应。目前CLL仍不可治愈，一线治疗方案的选择需考虑到二线及后续治疗方案的选择。德国CLL研究显示FCR的PFS优于BR，尤其是在年轻CLL患者中，BR更适用于老年患者。此外，目前CLL的治疗已经进入“靶向治疗”时代，更倾向于新药结合，达到“1+1＞2”的效果。CAPTIVATE研究探讨Ibrutinib与Venetoclax联合的“固定周期”方案用于CLL的一线治疗，目前数据尚未揭晓，但新药联合无疑是当前以及未来的研究热点。
林桐榆教授：近年来，CLL治疗领域涌现出了许多小分子靶向药物，包括BTK抑制剂、BCL2抑制剂，如何进行新药联合实现深度缓解？
Deborah M. Stephens教授：5年前，我们对深度缓解没有足够的认识，FCR治疗后患者疗效很好，也能够长期生存。现在随着小分子靶向药物的发展，越来越重视深度缓解。目前哪种联合方案最佳尚不明确，仍需进一步探索和验证。CAR-T治疗，对于复发/难治性CLL，特别是多线治疗后复发难治的CLL是一个不错的选择。因为CLL患者存在T细胞功能受损，我们把体外对T细胞进行改造，使之重新识别并杀伤肿瘤细胞。有研究显示CAR-T在Richter转化患者中疗效令人鼓舞，部分患者CAR-T治疗后3年仍处于无病生存状态。未来需要借助多种手段评估患者适合哪种联合治疗模式。此外，对于早期高危患者的CLL患者，探索诊断时接受Venetoclax联合RTX方案治疗，能否延长PFS及至下次治疗时间（TTNT）。
CLL治疗中新药不良反应的处理
曹军宁教授：目前已有3种BTK抑制剂上市，二代BTK抑制剂安全性及疗效是否优于一代？选择BTK抑制剂时半衰期和BTK占有率哪个更重要？
Deborah M.Stephens教授：一代BTK抑制剂Ibrutinib与二代BTK抑制剂Acalabrutinib和Zanubrutinib存在许多异同点。不同点在于安全性方面，Acalabrutinib和Zanubrutinib的毒副作用减少，除了Acalabrutinib治疗前2个月约50%的患者出现头痛，但一般程度轻微。一般来讲，腹泻、关节痛、出血等不良反应在二代BKT抑制剂中发生率更低。Ibrutinib的不良反应主要是脱靶效应引起的，但某些脱靶效应可能对患者有益的，Ibrutinib也靶向ITK通路，可以增强T细胞功能，对患者有益；同时Ibrutinib可以减少第二肿瘤的发生。疗效方面，由于都是靶向抑制BTK通路，目前尚无明确证据表明在CLL中二代BTK抑制剂优于一代。在华氏巨球蛋白血症（WM）患者中，头对头比较了Ibrutinib与Zanubrutinib，两者疗效相似，Zanubrutinib副作用相对更小。多项针对Ibrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib的3期头对头的临床试验正在开展，未来将指导我们更好的选择这些药物。
半衰期与BTK占有率相比，BTK占有率更重要。一天一次给药与一天两次给药差别不大。目前美国已批准Acalabrutinib用于CLL治疗。尚未批准Zanubrutinib治疗CLL。Acalabrutinib，由于半衰期短，需一天两次给药，同时可引起胃酸减少，避免与PPI同用。Acalabrutinib和Zanubrutinib房颤等心脏并发症较少，是更好选择。而合并皮肤恶性肿瘤患者由于Ibrutinib可减少第二肿瘤发生，可以选择Ibrutinib。
洪煌明教授：有一例CLL患者，服用Ibrutinib治疗3年，肿瘤控制很好，但出现严重皮疹及瘙痒，药物减量后改善不明显，下一步该如何选择？
Deborah M. Stephens教授：皮疹和瘙痒是Ibrutinib比较常见的不良反应。有些患者在开始服药数月内皮疹严重，可暂停Ibrutinib，停药1周后皮疹可能会消退；再重新开始减量Ibrutinib治疗；如再次发生严重皮疹或不能耐受，可更换为Acalabrutinib或Zanubrutinib，观察患者能否耐受；少数患者换药后仍有皮疹，可更换为Venetoclax治疗。
林桐榆教授：CLL患者新药治疗过程中发生HCV感染如何处理？
Deborah M. Stephens教授：目前临床尚未见到此类患者，CLL治疗之前常规检查HBV、HCV、HIV等，如有异常治疗过程中需常规监测。CLL感染HCV不是紧急事件，但CLL存在免疫缺陷，可根据病毒载量进行抗HCV治疗。
李建勇教授：CLL14研究显示，接受Venetoclax 联合 Obinutuzumab治疗的CLL患者有较高比例的患者发生第二肿瘤。对于chemo-free治疗可引起第二肿瘤的发生，如MDS、AML或其他恶性肿瘤，如何看待这个问题？
Deborah M. Stephens教授：CLL患者发生第二肿瘤的风险是同年龄健康对照者两倍。CLL患者由于T细胞功能受损，细胞免疫下降，免疫监视下降，本身相对更容易发生第二肿瘤。同时，Venetoclax具备化疗药物的一些特性，有导致第二肿瘤的风险。但目前尚无明确数据，仍有待进一步研究证实，在Ibrutinib治疗患者中，可以看到细胞免疫功能和体液免疫功能的重建，从而减少第二肿瘤的发生。基于目前的研究，我们可以预见接受FCR方案治疗患者10-20年后的不良反应，但尚不能预见接受Venetoclax和Obinutuzumab治疗患者10-20年的不良反应。
加减有度，进一步提升DLBCL疗效
吴萍教授：在最新的NCCN指南中，对于非巨块型的I、II期 IPI评分为0分的DLBCL患者，推荐4疗程的R-CHOP后继以2疗程RTX治疗。但在临床中，DLBCL是一组高度侵袭性淋巴瘤，IPI评分只考虑患者年龄、LDH、分期等指标，未考虑到其他遗传学高危因素，如双打击、三打击和TP53突变等，对于此类患者4疗程的R-CHOP是否不足，以及不足以预防中枢神经系统侵犯，如何看待这个更新？
Deborah M. Stephens教授：DLBCL是一组高度异质性疾病，目前认为I、II期的DLBCL可能存在我们尚未认识到的生物学因素，使得肿瘤较为局限而不扩散。早期低危DLBCL可能是一种特殊亚型，英国哥伦比亚SWOG S1001研究显示，早期伴双打击或双表达患者同样预后良好。此外，6个疗程的化疗可能使得毒副反应增加，如骨髓损伤、心脏毒性、放射毒性等，因此早期低危DLBCL患者推荐减少CHOP方案化疗次数。
林桐榆教授：目前基于亚型和预后评分将DLBCL患者进行分组，对于高危患者，建议在R-CHOP基础上+X，如伊布替尼，来那度胺，PD-1单抗等，目前尚不清楚哪种最优，可以结合细胞起源及新的基因分型进行选择，年轻、ABC亚型患者可能从伊布替尼中获益。目前高危DLBCL的治疗分为诱导治疗、巩固治疗以及维持治疗，有待临床研究进一步探索最优选择。
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