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ALK抑制剂在局部晚期NSCLC新辅助治疗中的探索

2020年08月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是除小细胞肺癌之外的任何类型的上皮细胞肺癌。在肺癌病理类型中，NSCLC占80%～85%，其中约30%的NSCLC患者在就诊时已达到Ⅲ期，也就是局部晚期。Ⅲ期NSCLC是高度异质性的一组疾病，患者整体预后令人不满意，现有的两种主要治疗模式为根治性同步放化疗或手术加化/放疗。

新辅助治疗的目的主要是消除微转移灶、降期、提高R0切除率以及判断患者对药物的敏感性等。目前的新辅助治疗主要指新辅助化疗，既往荟萃分析结果显示，新辅助化疗较单纯手术治疗5年总生存率仅提高5%^[1]。近年来靶向治疗和免疫治疗也开始了在新辅助治疗领域的探索。

CTONG1103研究^[2]显示，相比新辅助化疗，新辅助厄洛替尼在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的ⅢA-N2期NSCLC患者中具有更好的应答率和更低的毒副反应，同时显著降低患者术后复发风险达61%。新辅助靶向治疗高效低毒，可能成为EGFR突变患者的新辅助治疗优选策略，但目前仍然需要更多的循证医学证据。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）作为另一重要的驱动基因，可在3%～7%的NSCLC患者中被检测到。ALK抑制剂已经为ALK阳性晚期NSCLC患者带来巨大的生存获益，ALEX研究结果表明，第二代的ALK抑制剂阿来替尼用于一线治疗，中位无进展生存期（PFS）达到34.8个月，5年OS率达62.5%^[3]。但目前ALK抑制剂用于新辅助治疗仍缺乏证据。

ALEX研究最终PFS数据

ALEX研究意向治疗人群的OS率

既往一项小样本的探索性研究评估了克唑替尼对局部晚期NSCLC患者新辅助治疗的疗效，在入组的11例患者中，10例获得部分缓解（PR），2例达到病理学完全缓解（pCR），3例在新辅助治疗后实现降期，所有患者成功接受了手术切除，且均未观察到显著术后并发症^[4]。研究结果显示出克唑替尼作为新辅助治疗具有良好的疗效和耐受性。

近期广东省人民医院钟文昭教授在《胸部肿瘤学杂志》（JTO）报告了一个新辅助阿来替尼治疗局部晚期NSCLC的案例^[5]，提示了阿来替尼在新辅助治疗领域中的应用前景。

该案例为46岁男性患者，因“反复咳嗽及咯血”入院，无吸烟史，基线胸部CT示左下叶大肿块，直径最长为66mm，纵膈淋巴结肿大明显。经病理检查确诊为肺腺癌，临床分期为cT3N2M0 ⅢB期。对患者组织和血液标本分别进行了NGS检测并发现EML4-ALK融合。

根据检测结果，患者接受阿来替尼（600mg，bid）新辅助治疗2周期，共56天。完成2个周期治疗后通过正电子发射断层扫描(PET)和循环肿瘤DNA（ctDNA）评估治疗效果。影像学检查结果显示患者实现部分缓解，肿瘤缩小47%。治疗过程中仅观察到1级便秘。

患者影像学动态变化情况

患者基因组动态变化情况

在接受最后一剂阿来替尼治疗后2天，患者成功进行左下叶肿瘤切除术和全身淋巴结清扫术，术后分期ypT1aN0M0 ⅠB期。术后对残余肿瘤细胞、坏死细胞等进行综合病理评价显示仅有7%的肿瘤细胞残留，45%的免疫细胞浸润，其中以巨噬细胞为主。患者术后4天出院，未出现严重术后并发症。

术中情况和阿来替尼新辅助治疗前后组织病理学评估结果

该案例提示阿来替尼作为新辅助治疗用于ALK阳性局部晚期NSCLC患者是可行的，为ALK抑制剂作为新辅助治疗提供宝贵的经验和理论依据。期待未来能够开展大样本的前瞻性随机对照临床试验，为ALK抑制剂用于局部晚期NSCLC新辅助治疗提供更多循证医学证据。

参考文献

1. NSCLC Meta-Analysis Collaborative Group.Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer：A systematic review and meta-analysis of individual participant data[J].Lancet，2014，383（9928）:1561-1571.

2. Zhong WZ, Chen KN, Chen C ,et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage ⅢA-N2 EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase Ⅱ Study[J].J Clin Oncol, 2019,3 7(25):2235-2245.

3. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Ann Oncol, 2020, 31(8):1056-1064.

4. Zhang C, Li SL, Nie Q, et al. Neoadjuvant Crizotinib in Resectable Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(4):726-731.

5. Zhang C, Yan LX, Jiang BY ,et al. Feasibility and Safety of Neoadjuvant Alectinib in a Patient With ALK-Positive Locally Advanced NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(6):e95-e99.

责任编辑：Zack
排版编辑：Hannah