对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，内分泌治疗是非常重要的治疗策略。在2020版CSCO乳腺癌诊疗指南中，CDK4/6抑制剂+AI已经全面升级为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线内分泌治疗I级推荐。目前，在中国上市仅有一个CDK4/6抑制剂上市，即哌柏西利。为了更好的方便临床医生使用CDK4/6抑制剂，【肿瘤资讯】特别邀请到无锡市人民医院郭榆江教授、江南大学附属医院的吴小红教授、常州市第一人民医院的程锦玲教授和张磊教授，就哌柏西利疗效、安全性及耐药后处理展开全面探讨。
现任无锡市人民医院甲乳外科科主任
江苏省抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委
无锡医学会甲乳学组组长
复旦大学无锡校友会常务理事、副秘书长
以第一作者及通讯作者发表论文10余篇（包含2篇SCI论文）
擅长乳腺、甲状腺及甲状旁腺疾病的诊治，尤其擅长乳腺癌保乳术、复杂甲状腺癌根治术及甲状旁腺功能亢进症（原发和继发）的手术治疗。
江南大学附属医院肿瘤内科副主任
无锡市医学会肿瘤专业委员会主任委员
无锡市肿瘤科医疗质量控制中心主任
江苏省老年医学学会肿瘤学分会副主任委员
中国抗癌协会第一届CMUP专业委员会委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤学组常务委员
江苏省医学会第八届肿瘤学分会委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺肿瘤学组成员
擅长乳腺癌、肺癌、淋巴瘤的综合治疗
常州市第一人民医院 乳腺外科
一直从事乳腺外科临床、教学和科研工作，
有扎实的基础理论和全面的专业知识，
掌握乳腺外科常见病、多发病的诊断和治疗，熟练掌
乳腺外科的基本操作技能，
有独立处理乳腺外科的疑难和重大疾病的能力，尤其
乳腺癌的诊疗方面，有一定治疗经验。
常州市第一人民医院 乳腺外科
1991年毕业于徐州医学院医疗系，研究生2006年毕业于苏州大学乳腺外科，临床专业方向为乳腺外科。
一直在临床第一线从事临床、教学和科研工作，有扎实的基础理论和较为全面的专业知识，掌握乳腺外科常见病、多发病的诊断和治疗，熟练掌握乳腺外科的基本操作技能，有独立处理乳腺外科的疑难和重大疾病的能力，尤其在乳腺癌的诊疗方面，有丰富的治疗经验。发表学术论文十余篇。
CDK4/6抑制剂+内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌的一线标准方案
郭榆江教授：今年的CSCO指南以及国外众多指南等均将CDK4/6抑制剂+内分泌治疗作为一线内分泌治疗推荐，这主要是基于CDK4/6抑制剂的系列研究。PALOMA-2研究入组了666名绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，随机接受来曲唑+哌柏西利或来曲唑+安慰剂治疗，主要终点为研究者评估的PFS。最终PFS为27.6个月 vs 14.5个月（HR=0.563），两组的ORR分别是55% vs 44%，具有显著统计学差异。MONALEESA-2研究入组了668名HR+/HER2-的绝经后进展期乳腺癌患者，随机接受来曲唑+ribociclib或来曲唑+安慰剂治疗，两组的中位PFS分别是25.3个月 vs 16.0个月（HR=0.568），ribociclib+来曲唑显著改善PFS。MONARCH-3研究中，493名HR+HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，分别使用abemaciclib+AI或安慰剂+AI治疗，两组的中位PFS分别是未达到 vs 14.7个月（HR=0.54），ORR分别是59% vs 44%。MONARCH plus研究中，463名HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者分为A、B队列，其中队列A为未接受过针对晚期疾病系统治疗者（n=306），随机接受abemaciclib+非甾体AI或安慰剂+非甾体AI治疗，两组的中位PFS为联合组未达到 vs 14.73个月（HR=0.499），两组的ORR分别是65.9% vs 36.1%。MONALEESA-7研究中，672名HR+HER2-进展期绝经前患者接受ribociclib+非甾体AI+OFS或安慰剂+非甾体AI+OFS治疗，两组的PFS分别是23.8个月 vs 13.0个月（HR=0.553）。上述研究均证实，CDK4/6抑制剂联合AI对比单纯AI治疗，可以显著延长PFS，这也是诸多指南将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为一线内分泌治疗I级推荐的主要的理由。
同时，今年ASCO公布一项meta分析，将三种CDK4/6抑制剂联合内分泌对比内分泌治疗的随机研究数据汇总。分析纳入了PALOMA-1,2,3，MONARCH-2,3，MONALEESA-2,3,7等8项研究、4388名HR+HER2-转移性乳腺癌患者，发现PFS的汇总HR为0.55，OS的汇总HR 为0.75，证实CDK4/6抑制剂同时也可带来OS获益。
对于CDK4/6抑制剂哌柏西利一线治疗联合伴侣应选择AI还是氟维司群？PALOMA-2、MONARCH-3、MONALEESA-2三项大型临床研究，一致显示CDK4/6抑制剂联合AI能够显著延长HR+HER2-内分泌敏感患者的PFS，奠定了CDK4/6抑制剂联合AI类药物的一线治疗地位。同时，我们也看到，FALCON研究入组了462名初治的晚期绝经后HR+HER2-的患者随机接受氟维司群和阿那曲唑治疗，两组的PFS分别是16.6个月 vs 13.8个月（HR=0.797，P=0.0486），研究证实氟维司群优于阿那曲唑，但是哪种药物是哌柏西利的最佳配伍还不清楚，我们可以从CDK4/6抑制剂系列研究中窥见一二。PALOMA系列，MONALEESA系列及MONARCH系列显示，无论是联合AI类药物还是氟维司群，均可显著延长PFS。MONALEESA-3研究的内分泌敏感的一线治疗亚组，Ribociclib联合氟维司群能够使PFS时间由19.2个月提高到33.6个月（HR值为0.546），差别具有显著统计学意义，因此对于内分泌敏感的HR+HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合氟维司群同样是一种可选策略。
值得关注的是今年ASCO公布了PARSIFAL研究，对比哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗HR+HER2-晚期乳腺癌，纳入486名初治患者，首要终点为研究者评估的PFS。中位随访32个月，两组的中位PFS分别是27.9个月和32.8个月（HR=1.1，P=0.321）。是否具有内脏累及，原发转移还是复发性转移的患者无差别。两组的4年OS率分别是67.6%和67.5%，ORR和DCR没有显著差异。≥3级不良事件发生率类似，以白细胞减少和中性粒细胞减少最为常见。因此，在内分泌治疗敏感转移性乳腺癌中，哌柏西利无论与AI还是氟维司群联用，疗效上都没有区别，均可作为一线方案。
CDK4/6抑制剂哌柏西利的不良反应管理和生活质量影响
程锦玲教授：汇总PALOMA研究数据，哌柏西利导致中性粒细胞减少的发生率为80.6%，3级以上发生率为55.3%。PALOMA-2研究中，哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，36%因任何级别的不良事件减量，9.7%的患者因不良事件停药，而因中性粒细胞减少而导致永久停药的比例仅为1.1%，发生率相对较低。
今年ASCO公布了MADELINE研究结果，探索了哌柏西利引起的中性粒细胞减少对于患者的功能和生活质量（QOL）的影响。MADELINE是一项观察性多中心研究，HR+/HER2-进展期乳腺癌患者使用哌柏西利联合方案治疗，随访6个月，使用一种新型移动装备每日，每周，每月为周期记录QOL的患者报告结局，来评估哌柏西利治疗患者中，和没有发生中性粒细胞减少的患者相比，发生中性粒细胞减少是否和QOL降低相关。患者在基线和每个周期完成SF-12和CES-D-10问卷，记录每日的疼痛/乏力症状（0-10分），每周记录乳腺癌及其治疗对于家庭社会生活，生育，体力活动和精神的影响（0-5分）。139名患者中，45%发生了≥1级中性粒细胞减少（1-4级分别是17%，27%，24%，2%），11%的患者减量。SF-12体力/心理评分和CES-D-10未显示出中性粒细胞减少和QOL降低相关。具有和不具有中性粒细胞减少的患者每日疼痛/乏力评分相对稳定。各周期乳腺癌及其治疗的影响没有显著变化。因此，使用哌柏西利发生中性粒细胞减少的患者的QOL没有降低，在随访阶段也没有出现数值上或临床上有意义的QOL降低。每日收集的患者报告结局表明低水平的疼痛/乏力随着时间发展没有明显变化。
另外，哌柏西利引起的血液毒性与化疗的机制不同，是通过细胞周期阻滞而引起骨髓抑制，并未导致细胞死亡，可通过减量或暂时中断而迅速逆转。在POLARIS这项真实世界研究中， 82%的老年患者使用哌柏西利的起始剂量为125 mg/d，无需调整起始剂量。因此，哌柏西利起始足量治疗患者耐受良好，无需担心因骨髓抑制而减少起始剂量。如果在治疗过程中发生严重骨髓抑制，可将哌柏西利减量至100 mg/d，并不影响患者整体疗效，但是100 mg/d不应直接作为起始剂量。
CDK4/6抑制剂的耐药机制及耐药后的治疗策略
吴小红教授： 自CDK4/6抑制剂上市以来，针对其耐药机制的研究就非常多。哈佛医学院Dejan Juric团队发表在《Cancer Discovery》的研究结果证实，CDK4/6抑制剂耐药的重要原因是由于PTEN缺失增加AKT活性，诱导p27由核至胞浆的定位，增加CDK2/CDK4的活性，导致对CDK4/6抑制剂耐药。通过联合AKT抑制剂克服CDK4/6抑制剂对RB磷酸化表达下调，削弱RB磷酸化可以重新恢复CDK4/6抑制剂的功能，逆转耐药。
此外，既往研究还表明，CDK4/6抑制剂可能的耐药机制包括：CHD4、CDKN2A/B/C，ATM，PTEN，FAT1，NF1等基因改变，FGFR通路激活，PI3K/AKT/mTOR通路激活等，这些都可以引起CDK4/6抑制剂的耐药。今年ASCO公布了PADA-1研究中关于ESR1对于预后影响的探索性分析。1017名接受哌柏西利+AI一线治疗的HR+HER2-转移性乳腺癌患者使用cfDNA检测ESR1突变，入组时33/1017名患者（3.2%）可以检测到ESR1突变，ESR1突变阳性率和辅助治疗的AI暴露有关。25/32名（78%）可评估患者在治疗5月内ESR1突变清除。这25名患者中，14名（56%）在治疗过程中又可检测到ESR1突变，2名（8%）进展时未检测到ESR1突变，其余9名（36%）检测不到ESR1突变而且也还没有进展。中位随访12.4个月，33名ESR1突变阳性患者的PFS更短（中位PFS 17.5个月 vs 未达到），推测HR 2.8。ESR1突变很少在对AI无耐药的患者中检测到，ESR1的快速清除和17.5个月的PFS表明AI+哌柏西利对此类人群具有临床活性，但是他们的PFS更短，表明基线ESR1突变可以加速耐药。此外，今年ASCO还公布一项研究，对入组MONALEESA-2,3,7研究的1503名患者行汇总ctDNA生物标志物分析，具有FRS2，PPKCA，MDM2，ERBB2，AKT1和BRCA1/2基因的患者使用ribociclib具有PFS获益趋势，而具有CHD4，BCL11B，ATM，CDKN2A/2B/2C改变的患者PFS无获益。
CDK4/6抑制剂耐药后，约40%患者出现PIK3CA突变，可以选择PI3Kα抑制剂Alpelisib联合内分泌治疗。既往SOLAR-1研究结果显示应用新一代PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群较单用氟维司群显著延长PIK3CA突变的HR+HER2-晚期乳腺癌患者中位PFS（11个月 vs 5.7个月，HR=0.65，P＜0.001）。今年ASCO公布BYLieve研究结果，Alpelisib+氟维司群治疗经过CDK4/6抑制剂+AI治疗的具有PIK3CA突变HR+HER2-进展期乳腺癌的II期研究。121名经过前线CDKi+AI治疗后，具有PIK3CA突变的患者入组。患者接受Alpelisib +氟维司群治疗。研究达到首要终点：6个月不进展的患者比例是50.4%。在今年ASCO大会上，还公布了PI3KCA/mTOR抑制剂双靶点抑制剂gedatolisib联合哌柏西利+来曲唑或氟维司群治疗HR+HER2-晚期乳腺癌患者。这项Ib期研究包括了剂量递增阶段，评估剂量限制性毒性和最大耐受力，剂量扩展阶段评估了三药联合的ORR。25名患者具有基因信息的疗效反应和基线PIK3CA通路改变无关。具有FGF3/4/19扩增的患者（n=4）经过三药联合治疗后肿瘤缩小更明显。6名具有ESR1突变的患者中，1名具有ESR1 Y537S突变者达到PR。血浆ctDNA分析发现PIK3CA和PTEN丰度降低大多和临床反应相关。具有EGFR体细胞改变的患者（n=4）对治疗反应更明显。转录组学特征也发现反应的患者具有更高水平的EGFR表达。反应的患者在第5周期时肿瘤突变负荷比基线降低。研究证实PI3KCA/mTOR抑制剂的加入可能能够克服FGFR或EGFR信号通路活化以及ESR1 Y537S突变介导的耐药。
另外，未突变患者可以选择CDK4/6抑制剂联合其他内分泌治疗，或更换CDK4/6抑制剂，或选择mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌治疗。临床前研究显示CDK4/6抑制剂和PD-1阻滞具有协同作用，因此加用免疫药物是否有助于克服耐药也需要临床研究证实。当然，CDK4/6抑制剂耐药后，也可选择化疗，但今年ASCO一项摘要显示CDK4/6抑制剂治疗失败后使用化疗效果不佳。值得关注的是，今年ASCO公布的TAKTIC研究是一项评估AKT抑制剂ipatasertib联合内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗HR+HER2-转移性乳腺癌的Ib期研究。12名患者都接受过CDK4/6抑制剂治疗，部分患者有效，目前8例患者仍在治疗中，其中2例患者PR，3例患者SD，3例患者等待重新评估进入临床研究；4例患者疾病进展。此外，HER2和HER3通路的上调可能是内分泌治疗耐药的机制之一，通过使用靶向HER2和HER3的双特异性抗体MCLA-128联合内分泌治疗对于CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者有效。总体而言，对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，我们需要根据耐药机制进行个体化处理。
放疗在转移性乳腺癌患者中的应用及对全身治疗的影响
张磊教授：目前，乳腺癌强调综合治疗，放疗和手术都是非常重要局部治疗手段。之前一些观察性研究发现，具有寡转移的乳腺癌患者有可能通过对转移灶的局部治疗达到更好的疾病控制，但是数据大多来自于观察性或单臂研究，缺乏对照。2019年，原发灶控制、转移灶不多于5处的寡转移肿瘤患者行立体定向消融放疗（SABR）的SABR-COMET对照研究公布结果，试验组中乳腺癌患者占20%。今年，更新随访51个月数据发表在JCO上，SABR组和对照组的中位OS分别是50个月 vs 28个月（HR=0.47），5年OS率是42.3% vs 17.7%，中位PFS 11.6个月 vs 5.4个月（HR=0.48），证实对于寡转移灶的消融放疗可以改善OS和PFS。但是，两组2级以上治疗相关AE发生率为29% vs 9%，试验组有3名患者（4.5%）发生治疗相关死亡，因此应合理选择适合进行寡转移灶消融放疗的患者。
对于复发转移的患者，CDK4/6抑制剂已经提高到一线治疗地位。临床上，患者在接受全身内分泌治疗的同时，的确有一些患者可能会同时进行放疗。今年ASCO公布一项研究，85名接受一线和二线CDK4/6抑制剂治疗的患者，其中25名（29.4%）接受了转移灶定向放疗，包括14名（16.5%）同步和11名（12.9%）序贯放疗。研究分析了同步或序贯放疗对CDK4/6抑制剂减量和治疗终止的影响。中位随访12个月，35名患者（41.2%）的CDK4/6抑制剂减量，5名患者（5.9%）因不良事件停药。82名患者（96.5%）出现了任意级别的毒性，72名（84.7%）≥2级，70名（82.4%）发生≥2级中性粒细胞减少。接受放疗和不接受放疗患者的CDK4/6抑制剂减量，停药，任何级别或≥2级毒性，≥2级中性粒细胞减少发生率没有差别。结果表明CDK4/6抑制剂治疗过程中，转移灶定向放疗并不显著影响CDK4/6抑制剂减量或停药率。
在三种CDK4/6抑制剂不良反应上的差别方面，目前我只有使用哌柏西利的临床经验，对其他两个CDK4/6抑制剂没有切身体会。在2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会，展示了一项来自福建医科大学附属协和医院研究的壁报，对3个CDK4/6抑制剂进行了荟萃分析。研究发现哌柏西利的骨髓抑制比较明显，ribociclib除了骨髓抑制之外，还具有QT间期延长和药物性肝损害不良反应。而abemaciclib因为对CDK9有抑制作用，不良反应发生率更高，特别是腹泻发生率较高。已有研究显示哌柏西利和ribociclib治疗可以改善患者生活质量，特别是缓解疼痛方面效果明显，但abemaciclib治疗后生活质量改善不明显，甚至还发现因为腹泻影响生活质量。
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