表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）已经成为EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，然而患者接受EGFR TKI治疗后几乎不可避免地会出现耐药。近期【肿瘤资讯】有幸采访到重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心主任的杨镇洲教授，探讨EGFR TKI耐药机制对临床治疗决策的影响。
重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心主任
重庆市肿瘤放射治疗学学术技术带头人
中国抗癌协会放射防护专委会常务委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国研究型医院学会放射治疗学专业委员会鼻咽癌学组委员
重庆市中西医结合分子靶向治疗专委会主任委员
耐药机制是影响EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗选择的重要因素
杨镇洲教授：在肿瘤的治疗上，如何有效地延长患者的总生存时间是临床医生的首要目标，尤其对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，首要治疗目前同样是延长患者的总生存时间。EGFR突变阳性晚期NSCLC患者接受EGFR TKI治疗后，不可避免地会出现耐药，药物耐药机制的差异会影响后续治疗的选择，从而影响患者的总生存时间。
众所周知，第一代、第二代和第三代EGFR TKI的耐药机制是存在差异的。第一代EGFR TKI耐药之后，50%～60%的患者会出现EGFR基因第20号外显子T790M突变，后续可以应用第三代EGFR TKI奥希替尼治疗，患者的生活质量得到保障，同时生存时间也明显延长。AURA3研究结果显示，经EGFR TKI治疗进展后的T790M突变阳性的晚期NSCLC患者，接受奥希替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）达到10.1个月[1]，这是比较理想的结果。
第二代EGFR TKI达可替尼和阿法替尼为泛HER抑制剂，不仅可以抑制EGFR，还能抑制HER家族的其他类型受体（HER2、HER4），作用靶点更广。既往的研究数据显示，阿法替尼耐药后，48.8%～73.1%的患者会出现T790M突变[2-4]。同时ARCHER 1017研究数据显示，达可替尼耐药患者中50%以上会出现T790M突变[5]。因此整体而言，第二代和第一代EGFR TKI的耐药机制是相似的，出现T790M突变的患者，后续应用第三代EGFR TKI治疗的效果是比较理想。回顾性研究也发现[6]，相比于第一代EGFR TKI序贯奥希替尼，阿法替尼序贯奥希替尼治疗为患者带来了更高的客观缓解率（ORR：82.9% vs 53.9%）和更长的PFS（中位PFS：15.6 vs 8.9个月）。此外，还有研究显示，第二代EGFR TKI对T790M突变克隆同质性更高，可延迟获得性耐药的发生[7]。
第三代EGFR TKI奥希替尼的耐药机制可以笼统的归纳为三大类：第一是EGFR基因获得性突变，如报道较多的C797S突变；第二类是旁路激活突变，如MET扩增等；第三类是组织类型的转化，例如由腺癌转化为小细胞肺癌。奥希替尼的耐药机制相对更为复杂，治疗失败以后更多的以化疗为主，治疗的ORR可能会降低，PFS缩短。
整体而言，在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗药物的选择上，确实需要考虑到第一代、第二代和第三代EGFR TKI耐药机制的差异，耐药机制是影响药物选择很重要的因素。
达可替尼序贯第三代EGFR TKI有可能为患者带来更长生存时间
杨镇洲教授：ARCHER 1050研究[8-10]证实，相比第一代的吉非替尼，第二代的达可替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC，能够为患者带来OS的延长，达可替尼也成为首个能够改善OS的EGFR TKI。研究的结果也先后发表在《Lancet Oncology》和《Journal of Clinical Oncology》杂志[8,9]，在整体人群中，达可替尼组盲法独立评审的中位PFS达到14.7个月，相比吉非替尼组的9.2个月有明显的延长（HR=0.59，P＜0.0001），同时在中国患者中，研究者评估的中位PFS更是达到18.4个月[10]。
由于时代的局限性，ARCHER 1050研究在开展时，第三代EGFR TKI还未可及，其中，奥希替尼尚未在中国上市，其他几种三代EGFR TKI未获批上市或已停止研发，因此可以看到，ARCHER 1050研究中达可替尼耐药后接受第三代EGFR TKI治疗的患者比例只有9.7%（22例）[8,9]。但是从研究结果上，达可替尼组在整体人群中的中位OS达到34.1个月，在亚洲人群中，中位OS更是达到37.7个月[11]，达可替尼是目前唯一一个在亚洲亚组中有OS获益的EGFR TKI。
正如前面所述，达可替尼耐药后超过50%的患者会发生T790M突变，同时第二代EGFR TKI对T790M突变克隆同质性更高，可延迟获得性耐药的发生。我们已经观察到，FLAURA研究对照组中有31%的患者在二线接受了奥希替尼治疗[12]。所以，在当前第三代EGFR TKI可及性大大提高的情况下，达可替尼耐药后接受第三代EGFR TKI治疗的比例将会比ARCHER1050时大幅提升，同时接受达可替尼序贯奥希替尼治疗的患者，相信其生存时间完全有可能超过40个月。因此，我个人在临床中也比较推崇“2+3”的治疗模式。
四大探索方向助力达可替尼在临床更好地应用
杨镇洲教授：其实对于达可替尼，我们仍有很多方面可以进行探索。首先达可替尼作为多靶点药物，其不仅仅能够抑制EGFR，还能抑制HER2、HER4，要体现达可替尼作为多靶点药物的优势的话，我们可能还需要进一步研究，例如观察达可替尼对HER2基因扩增、NRG1融合基因是否有效，或者说发现对达可替尼治疗敏感的新靶点。
第二，EGFR突变阳性晚期NSCLC中，脑转移患者的比例是相对比较高的，目前针对脑转移患者，达可替尼的临床数据是不够充足的，因此未来可以开展相应的研究，来观察达可替尼的脑转移疗效。
第三，临床医生也比较关注达可替尼起始剂量的问题，目前推荐的起始剂量为45mg，但ARCHER 1050研究显示，患者因为皮疹、甲沟炎等副反应需要进行剂量调整。在我个人的临床实践中，为了保证患者的依从性，应用更多的起始剂量为30mg。目前也正在完善达可替尼起始剂量30mg与45mg头对头比较的研究，30mg能否替代45mg，在副反应下降的情况下，保证治疗的疗效，也是我们需要研究的。
第四，在临床实践中，根据个人观察，对于脑转移患者，如果患者服药方式发生改变，不能正常口服，可能通过鼻饲管给药会给患者带来意想不到的效果。有1例脑转移患者，通过鼻饲管给予达可替尼治疗后，患者情况大大改善，从神志不清，无法交流，不能走动，到神志清楚，能够正常交流、走动和生活。因此从此案例中，我个人也在思考，给药方式的改变是否会影响疗效，值得进行进一步探讨。
PP-DAC-CHN-0188, Expiration Date:2021-7-29
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