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【第二期报道】精彩回顾|别具医格，放疗新声系列讲座第二期

2020年07月20日

本期

精彩

2020年7月13日，第二期“别具医格，放疗新声” 青年线上学术论坛以网络直播的形式再次如约而至。本系列会议由上海市抗癌协会、上海市抗癌协会放射治疗专委会、上海市放射治疗质控中心主办，复旦大学附属肿瘤医院承办；由复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任章真教授担任会议主席。本系列讲座旨在通过线上学术会议，就当前肿瘤诊疗热点问题共同探讨与交流，为放疗青年学者的学术成长提供一个展示自我、相互切磋的自由平台，激发更多肿瘤放疗新生代力量，力争为中国肿瘤放射治疗事业的传承和发展贡献一份力量。

近年来，免疫治疗在肿瘤研究领域受到颇多关注，已成为食管癌治疗的重要一环。第二期“别具医格，放疗新声”讲座聚焦于该热点，邀请了复旦大学附属肿瘤医院的三位青年医生围绕食管癌免疫治疗的基础、转化与临床应用展开讨论，期望能够为对该领域感兴趣的同道提供一个良好的学习交流机会，共同促进免疫治疗在食管癌临床治疗与基础研究的进步。

会议学术环节

会议主持来松涛教授和李玲教授指出食管癌是中国相对有特异性的疾病，鳞癌发病率比较高，与欧美人群发病和预后都不同。此次我院胸部肿瘤放疗专科团队就食管癌免疫治疗临床现状、免疫时代下的食管癌放射治疗、以及食管癌免疫检查点抑制剂应用的基础研究现状进行分享，希望能够给与会者带来更多的收获与思考。

首先由曾娅医生对食管癌免疫治疗的临床应用现状进行了分享。目前食管癌发病率及死亡率高，近一半的患者初诊即为晚期食管癌，无论是在化疗时代还是靶向治疗时代都缺乏有效的治疗手段。曾娅医生主要围绕目前在食管癌中取得突破性进展的三个PD-1抑制剂的相关临床研究进行阐述。ATTRACTION 3, KEYNOTE181和ESCORT三个III期临床研究提示，相较于化疗，PD-1抑制剂可以在保证安全的前提下，延长约2月的总生存时间，并降低晚期食管癌死亡风险。

最后，曾娅医生总结，免疫治疗在晚期食管癌治疗中取得了突破性进展，地位突显，在2020CSCO指南中，三大免疫治疗药物成为晚期食管癌的新希望，其中，我国自主创新的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗成为晚期食管癌二线治疗方案IA级专家推荐，帕博利珠单抗和纳武单抗地位较旧版指南推荐级别也均有所提升。同时曾娅医生也提到，目前单药方案的有效率仍是个瓶颈，免疫治疗最佳获益人群的筛选以及如何让有效的药物发挥最大的临床价值是食管癌免疫治疗的关键。

第二位讲者祝鸿程医生对免疫治疗时代下食管癌放射治疗的思考与大家进行了分享。首先他回顾了肿瘤免疫的基础，总结了经典的肿瘤免疫七大循环，同时针对放射治疗的特点，分析放疗与免疫治疗如何强强联合发挥抗肿瘤作用的机制。

立体定向放射治疗是激活远隔效应的较优方式，而食管癌同步放化疗中采用的常规分割1.8-2Gy的单次剂量对于肿瘤抗原的诱导作用远不如立体定向放射治疗，却能杀灭大部分的淋巴细胞。从照射范围上看，立体定向放射治疗仅照射原发病灶，并且病灶与正常组织间有较大的剂量跌落，因此能够激活更多肿瘤抗原的释放，激活T细胞。而常规分割放疗照射范围经常包括原发病灶+淋巴引流区，同时肿瘤旁淋巴引流区存在较大剂量的非目的性照射，导致局部区域淋巴结和淋巴管的T细胞被杀伤。因此在食管癌的放疗中，放射线对免疫系统的抑制作用是不可忽视的。

结合现有的文献证据，对于免疫治疗时代的食管癌放射治疗祝鸿程医生总结提出了他的观点：对于局限期和局部晚期食管癌减少放射线对免疫系统的负面影响。具体方法是：1）放疗靶区：累及野照射减少局部区域免疫损伤；2）放疗技术：先进技术减少危及器官和循环免疫细胞损伤；3）放疗剂量：高剂量不总是有益的，需要根据疗效评价个体化。对于晚期/转移性食管癌，在系统治疗的基础上，考虑包括立体定向放射治疗在内的局部治疗的作用，针对寡转移灶立体定向放射治疗安全有效，多发转移的ISABR旁效应未来可期。

第三位讲者郝胜男医生对食管癌中免疫检查点抑制剂的基础研究现状和展望进行了分享。首先对肿瘤微环境中免疫细胞激活过程进行了简介，详述了T细胞激活过程涉及到的共刺激分子及免疫检查点的功能，概述了T细胞表面免疫检查点分子PD-1表达增高的分子机制，进一步分析了PD-1抑制剂发挥抗肿瘤作用的潜在机制。

接下来，重点围绕放疗联合免疫检查点抑制剂在小鼠肿瘤模型中的研究进展进行了阐述。文献报道研究发现，免疫检查点抑制剂能够放大放疗所致的免疫激活效应，同时能够逆转放疗所致的免疫抑制状态。郝医生着重讨论了联合治疗中关键的免疫细胞亚群，免疫治疗使用的时机、放疗分割模式的选择等问题，同时提出了关于“大分割”与“远隔效应”之间的新的思考。

最后郝胜男医生对内容进行总结，认为免疫检查点抑制剂联合放疗是非常有希望的，但是最优的联合模式仍然处于探索阶段；在这个过程中，寻找和筛选疗效预测因子、研究耐药机制等也是至关重要的。

报告结束后，针对在线观众的许多提问，三位医生和两位主持专家也展开了讨论。

观众邱医生提问：食管癌的免疫治疗能否像肺癌一样，进驻一线治疗，甚至辅助和新辅助治疗领域？和放疗是否有更好的联合模式？曾娅医生汇报了KEYNOTE-590研究的研究设计，该研究作为验证免疫治疗在食管癌一线治疗中疗效的III期临床试验，在今年的ESMO大会上将会进行相关结果的公布。祝鸿程医生也提及了KEYNOTE-975等研究，目前免疫治疗联合同期放化疗中也有不同的探索正在进行中。来教授总结了上述几项进行中的临床试验，并详细分析了未来免疫治疗在食管癌中的发展趋势。

一位线上参会者提问“在探索免疫检查点抑制剂联合放疗的相关课题时，应该选择那种放疗分割模式，是否大分割优于常规分割？不同的免疫检点抑制剂的疗效是否相同？”郝胜男医生对此发表了自己的看法，在设计相关课题时，首先要明确课题的目的是寻找联合的最优时机、最优放疗分割还是最优靶点等等；根据目前的动物模型结果，不同的分割方式之间疗效差异不大，决定治疗效果的是局部CD8+T细胞密度；而最优的给药时机和药物靶点的相关问题，目前尚未见头对头比较的研究结果报道，多数研究者认为同期应用可能会获得较好的效果；但是不同药物之间的比较不易进行，因为例如PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂靶向的细胞具有明显差异，这是亟待解决的问题；研究者需要从简单的实验现象中进一步深挖其中的分子机制。

另外一位观众提问：食管癌不适合进行大分割照射，那么针对晚期食管癌，可否通过其他转移灶的外照射联合免疫治疗来诱发远隔效应？李玲教授以郝胜男医生演讲中的部分基础研究为蓝本，从机制和应用两方面讨论了诱发远隔效应的可能性以及在临床应用中可能面临的问题，揭示了免疫治疗与其他治疗联合仍有较多不确定因素的复杂性。