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【JCO】Ⅲ期 KEYNOTE-604研究：帕博利珠单抗联合依托泊苷+铂类一线治疗广泛期SCLC

2020年07月25日

编译：广州医科大学附属第六医院陈子盛

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是一种与吸烟密切相关的侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，约占所有肺癌的15%。既往研究显示，帕博利珠单抗单药在SCLC治疗中显示出抗肿瘤活性。近期，一项随机、双盲、Ⅲ期KEYNOTE-604研究旨在评估帕博利珠单抗联合依托泊苷+铂类（EP）方案一线治疗广泛期SCLC（ES-SCLC）的疗效，该研究成果发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）。

研究背景

SCLC患者的5年生存率仅为6%～7%，尽管探索了大量不同治疗组合方案，但在过去的30年里，ES-SCLC的标准一线治疗仍然是依托泊苷+铂类（EP）化疗。尽管EP与高应答率相关，但应答并不持久，中位总生存（OS）约为10个月。一项对于KEYNOTE-028和 KEYNOTE-158研究的汇总分析显示，对于既往接受过≥2线治疗的复发或转移性的SCLC患者，帕博利珠单抗单药的客观缓解率（ORR）为19.3%，3～5级不良事件发生率为9.6%，67.7%的患者持续缓解时间≥12月。基于此，包括美国在内的一些国家批准帕博利珠单抗作为转移性SCLC患者三线及以上的治疗选择。

研究方法

KEYNOTE-604是一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，将符合条件的ES-SCLC患者按照1:1随机分配接受帕博利珠单抗 200mg或安慰剂治疗35个周期或至疾病进展，每3周一次，初始4周期加EP方案。主要终点为无进展生存（PFS）和OS；次要终点为ORR、持续缓解时间（DOR）和安全性。PFS、ORR和DOR采用RECIST 1.1标准的盲法独立中心审查（BICR）进行评估。预先设定效能界限是PFS单侧P=0.0048，OS为单侧P=0.0128。该方案规定了两个中期分析和一个最终分析。第二次中期分析（IA2）是预先指定的最终PFS分析。

研究结果

2017年5月15日至2018年7月30日，共纳入18个国家/地区的133个医疗机构的453例患者，其中帕博利珠单抗+EP方案228例，安慰剂+EP方案225例，基线人口统计和疾病特征在组间基本平衡。

图1. CONSORT流程图

在第二次中期分析（IA2）时，帕博利珠单抗+EP组的188例患者（82.5%）和安慰剂+ EP组的208例（92.4%）发生疾病进展或死亡。帕博利珠单抗+EP组的中位PFS为4.5个月（95%CI，4.3～5.4个月），安慰剂+EP组中位PFS 为4.3个月（95%CI，4.2～4.4个月），两组12个月的PFS率估计值分别为13.6% 和3.1%。帕博利珠单抗+EP在IA2时显着延长PFS（HR=0.75；95%CI，0.61～0.91； P=0.0023）。PFS在12个月时限制平均生存时间（RMST）分析也偏向帕博利珠单抗+EP（5.86 vs 5.14个月，差异为0.72个月；95%CI，0.14～1.29）。在大多数亚组中均观察到PFS获益（基线脑转移除外），并在最终分析中得以维持（HR=0.73；95%CI，0.60～0.88）。

图2. 二次中期中评估的意向性治疗人群PFS（RECIST 1.1标准）

最终分析显示，帕博利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组分别有169例（74.1%）和188例（83.6%）患者死亡。帕博利珠单抗+EP组中位OS为10.8个月（95%CI，9.2～12.9个月），安慰剂+EP组9.7个月（95%CI，8.6～10.7个月），两组12个月的估计OS率分别为45.1%和39.6%，24个月OS率分别为22.5%和11.2%。24个月时 RMST分析帕博利珠单抗+EP的OS是12.77个月，而安慰剂+EP组为11.56个月（差异1.21个月；95%CI，0.18～2.60）。在意向治疗人群中未达到显著性边界（HR=0.80；95% CI，0.64～0.98；P=0.0164）；在接受治疗人群OS的事后分析中，P=0.0124（HR=0.78；95% CI，0.63～0.97）。亚组分析中，除脑转移和＜3处转移灶的患者外，其他亚组均显示帕博利珠单抗+EP获益。

图3. OS意向性分析

最终分析，帕博利珠单抗+EP组ORR为70.6%（95%CI，64.2%～76.4%），而安慰剂+EP组ORR为61.8%（95%CI，55.1%～68.2%）。在应答者中，帕博利珠单抗+EP组中位DOR为4.2个月（1.01～26.01个月），安慰剂+EP组中位DOR为3.7月（1.41～25.81个月）。两组的1年估计持续缓解率分别为19.3%和3.3%。

表1. 最终分析中通过盲法、独立中心审查评估的确认缓解（RECIST 1.1标准）图4. 完全或部分缓解患者的DOR评估

在帕博利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组中，任何原因导致的3～4级不良事件分别为76.7%和74.9%，不良事件导致的死亡分别为6.3%和5.4%，导致停药分别为14.8%和6.3%。帕博利珠单抗+EP组没有出现意外毒性。

表2. 不良反应事件

结论

与安慰剂+EP相比，帕博利珠单抗+EP一线方案显著改善 ES-SCLC患者PFS，但并未显著延长OS。帕博利珠单抗+EP未发现意外毒性，这些数据支持帕博利珠单抗在ES-SCLC中的获益。

参考文献

Rudin CM, Awad MM, Navarro A, et al. Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-604 Study. J Clin Oncol,2020;38(21):2369-2379.

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Mary