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【重磅】再鼎抗肿瘤药物瑞普替尼（Ripretinib）的中国新药上市申请获NMPA受理

2020年07月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年7月20日，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理再鼎医药瑞普替尼（Ripretinib，DCC-2618）用于胃肠间质瘤（GIST）四线治疗的中国新药上市申请（NDA）。NDA是新药研发主办者向NMPA正式申请在中国上市所必须遵循的程序。此次上市申请是基于随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的Ⅲ期INVICTUS研究的结果，该研究中瑞普替尼对比安慰剂带来无进展生存（PFS）和总生存（OS）的双重获益。基于此结果，瑞普替尼已于2020年5月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准晚期GIST四线及以上适应证，同时，瑞普替尼被写入最新的2020版《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》，作为唯一推荐的晚期GIST首选四线方案。此外，在最近刚刚发布的首版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中，瑞普替尼以1A类证据写入三线治疗失败后的转移性GIST治疗的I级推荐，填补了我国晚期GIST四线标准治疗的空白。瑞普替尼近期也在加拿大和澳大利亚获批上市，期待瑞普替尼在中国的上市申请能够尽快获批，尽早惠及更多的中国晚期GIST患者。

李勇

二级教授、主任医师、硕士及博士研究生导师

普通外科国家临床重点专科学科带头人、肿瘤学科国家临床重点专科学科带头人、普通外科河北省医学重点学科带头人

卫生部及河北省突贡专家、国务院政府特贴专家、河北省省管专家、河北省高层次人才帮带专家、河北省杰出专业技术人才、全国优秀教师、全国优秀医生、全国及河北省优秀科技工作者、河北省科普事业贡献奖、中国医师奖获得者

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会主任委员

中国抗癌协会理事

基于INVICTUS研究结果， NMPA批准瑞普替尼新药上市申请

INVICTUS是一项在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的Ⅲ期临床研究。患者按2∶1 随机分配接受瑞普替尼 150 mg qd（28天为1个治疗周期）或安慰剂治疗，由独立评估委员会评估进展后：瑞普替尼组患者可以继续接受瑞普替尼 150 mg bid或瑞普替尼 150 mg qd治疗或停止治疗；安慰剂组患者交叉接受瑞普替尼 150 mg qd治疗或停止治疗。主要研究终点为独立评估委员会评估的PFS；次要研究终点包括客观缓解率（ORR）和OS。

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，INVICTUS研究结果入选大会口头报告^[1]。2020年6月，INVICTUS研究全文发表于《柳叶刀•肿瘤》（Lancet Oncology）杂志^[2]。研究共筛选了154例患者，最终129例患者参与随机，定义为意向性治疗（ITT）人群，瑞普替尼组和安慰剂组分别为85例和44例。主要研究终点分析显示，与安慰剂相比，接受瑞普替尼治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了85%，中位PFS为6.3个月，而安慰剂组为1.0个月（HR=0.15, 95% CI：0.09~0.25；P<0.0001）。在所有评估过的亚组中均可观察到这一PFS获益。

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图1. 瑞普替尼对比安慰剂降低85%的疾病进展或死亡风险

根据独立影像学审查结果，接受瑞普替尼治疗的患者中有8例（9.4%）患者获得确认的客观缓解，均为部分缓解（PR），安慰剂对照组没有患者获得确认的缓解（P=0.0504）。OS评估显示，与安慰剂相比，接受瑞普替尼治疗的患者死亡风险降低了64%，中位OS为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月（HR=0.36，95% CI 0.20~0.62，名义P=0.0004）。

此外，接受瑞普替尼治疗的患者，生活质量较安慰剂组得到了明显的改善；治疗相关的不良事件大多为1~2级，具有较低的毒副作用。因治疗相关不良事件导致药物减量和暂停的比例分别为5.9%和14.1%。

INVICTUS成为首个获得成功的GIST四线治疗Ⅲ期研究，具有里程碑意义。

专家点评：

独特双重作用机理，有效克服耐药，期待瑞普替尼尽快上市

研究表明：85% GIST是由KIT或PDGFRA受体酪氨酸激酶中的激活突变导致的。自 KIT和PDGFRA基因突变被发现以后，晚期GIST患者治疗模式发生了巨大变革，开启了以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗为主的模式。伊马替尼作为晚期GIST的一线治疗，有效率很高，但在长期的靶向治疗过程中，迟早会面临耐药。此前，针对伊马替尼耐药后的治疗相当困难，一是因为二线的舒尼替尼和三线的瑞戈非尼治疗的有效率很低；二是因为三线治疗耐药后，无标准四线治疗可依；三是因为多线治疗耐药后的GIST患者很难获取肿瘤组织样本以明确耐药突变，难以根据基因分型给予针对性的后续靶向治疗；四是耐药的GIST肿瘤内部及不同的肿瘤病灶间存在高度的异质性，多个不同的耐药突变同时存在，也对肿瘤的靶向治疗提出挑战。因此亟需研发能够针对广谱耐药突变的、强效的、新型TKI。过往的TKI包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼以及Avapritinib均为竞争性与ATP结合区结合的TKI，在肿瘤发生继发突变后会影响其与ATP的结合能力，对已发生继发耐药突变的激酶的作用相当有限。

瑞普替尼是一种新型的酪氨酸激酶开关控制抑制剂，具有独特的双重作用机制，可同时作用于激酶的开关口袋和活化环，因而能广泛抑制KIT和PDGFRA的原发与继发突变。随机多中心Ⅲ期INVICTUS研究证实瑞普替尼对比安慰剂用于晚期GIST四线及以上治疗，可以带来无PFS和OS的双重获益。基于此，瑞普替尼已获FDA批准，及权威的中外指南推荐。目前，瑞普替尼治疗四线GIST患者的Ⅱ期桥接试验正在进行。此次NMPA接受瑞普替尼新药上市申请，意义重大，我们期待瑞普替尼尽快获批，造福广大中国晚期GIST患者。

再鼎医药与Deciphera签订了独家许可协议，拥有在大中华地区（中国内地、香港、澳门和台湾）开发和商业化瑞普替尼的权利。目前，瑞普替尼治疗晚期GIST的Ⅱ期临床研究已经在中国开展，且正在招募患者，如有疑问可咨询medinfo@zailaboratory.com。

参考文献

1. von Mehren M, Serrano C, Bauer S, et al. INVICTUS: a phase 3, interventional, double-blind, placebo-controlled study to assess the safety and efficacy of ripretinib as ≥4th-line therapy in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) who have received treatment with prior anticancer therapies (NCT03353753)[R]. 2019 ESMO, LBA87.

2. Blay J Y, Serrano C, Heinrich M C, et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2020,21(7):923-934.

ZMCNNP20200721001

Expire Date 2021/07/21

*往期精选

【2020 ESMO-GI】叶颖江教授点评INVICTUS更新结果: Ripretinib越早使用获益更多

CSCO指南发布，瑞普替尼唯一获Ⅰ级推荐进入晚期GIST四线标准治疗

“GIST 新时空”专栏 |沈琳教授：GIST明星产品Ripretinib在中国开展临床研究

“GIST 新时空”专栏 |吴欣教授：INVICTUS全文精读

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