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【2020 POST-ASCO】联合、精准，日臻完善，邬麟教授谈肺癌免疫治疗的突破和挑战

2020年07月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2020年美国临床肿瘤学（ASCO）大会上，肺癌免疫治疗的研究结果令人瞩目。在双免疫联合治疗方面，CheckMate 227和9LA两项研究颇具亮点；新型免疫抑制剂疗效初现，令人欣喜。那么，这些研究给临床实践带来了哪些启示？又指引了肺癌免疫治疗的哪些未来发展方向？【肿瘤资讯】邀请到湖南省肿瘤医院邬麟教授为大家一一解读。

邬麟

主任医师，博士生导师

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任，中南大学肿瘤学博士生导师
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO罕见肿瘤专业委员会常委
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

“去化疗”or联合有限周期化疗？双免疫如何联合治疗仍需在真实世界中验证

邬麟教授：2020年ASCO大会上所公布的CheckMate 227和9LA研究，均属于双免治疗的范畴。基于这两项研究，CTLA-4和PD-1抑制剂的联合首次在肺癌领域获得了美国食品药品监督管理局（FDA）相关适应证的批准，正式成为肺癌免疫治疗的新方法。其实，该双免治疗方案并非新鲜事物，早在2015年FDA就已经批准其作为黑色素瘤领域的治疗方案，但是其在肺癌领域的推进颇为艰辛。

CheckMate 227研究今年公布了3年总生存时间（OS）的结果，双免治疗组相比化疗组，无论患者的PD-L1表达状态如何（TPS ≥ 1%或TPS ＜ 1%），都取得了阳性的OS结果。该研究的主要研究终点是PD-L1 TPS ≥ 1%人群的OS，尽管结果为阳性，但是相比化疗组的风险比（HR）的值为0.79，即OS改善的幅度并不特别大。反而PD-L1 TPS < 1%人群使用双免治疗，相比化疗得到了更好的OS获益（HR = 0.64）。不过，FDA仅根据CheckMate 227的主要研究终点结果，对PD-L1 TPS ≥ 1%的患者人群批准了双免治疗，并未在PD-L1 TPS ＜ 1%的患者人群中予以批准。

CheckMate 9LA研究是在双免治疗的基础上联合有限的2周期化疗，再予以双免治疗维持。该研究结果更能改变临床实践，因为不论病理学类型（鳞癌或腺癌）、PD-L1表达状态（TPS≥ 1%或TPS＜ 1%），所有亚组患者均获益。该研究中PD-L1 TPS＜ 1%的患者，试验组相比对照组的HR值达到0.62，这类患者采用CheckMate 9LA研究模式治疗将是较好的选择，FDA亦批准了该适应证。CheckMate 9LA研究弥补CheckMate 227研究的短板，在OS曲线的起始部分未出现交叉，减少了在早期治疗过程中因免疫治疗起效较慢而出现疾病快速进展的这部分患者。尽管现在提倡“去化疗”，但是CheckMate 9LA治疗模式也是一种治疗理念的革新，未来还需要在真实世界中去观察和验证，是否应该更倾向于采取双免联合有限周期化疗的治疗方式。

新型TIGIT免疫抑制剂疗效初现，更多在研药物未来可期

邬麟教授：传统的免疫抑制剂主要为PD-L1、PD-1和CTLA-4抑制剂，而在今年ASCO大会上，针对免疫新兴靶点TIGIT的研究结果非常亮眼。TIGIT和PD-L1具有协同的免疫抑制作用，临床前数据提示，当两个靶点同时被阻断时，抗肿瘤疗效会大幅提高。因此，Ⅱ期CITYSCAPE临床研究在PD-L1 TPS≥ 1%的人群中，进行了TIGIT抑制剂Tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗单药的探索。最终结果显示，尽管总体人群使用联合治疗的客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS）都是阳性结果，但是获益人群主要来自PD-L1 TPS≥ 50%的亚组，因此，未来选择优势人群进行抗TIGIT治疗时，仍然需要考虑PD-L1的表达情况。后续可能在PD-L1高表达患者群体中进行Ⅲ期临床对照研究，期待亦能观察到阳性结果。不过，目前为止，在已进行的研究中，除了PD-L1 TPS≥ 50%尚未观察到优势人群的其他生物标志物，是否需要从TIGIT靶点进行患者筛选，这是目前研究尚未回答的问题。如今，PD-L1 TPS≥ 50%的患者使用免疫治疗单药已能取得很好的效果，新型免疫检查点抑制剂出现后，能否超越现有的PD-1/PD-L1抑制剂单药以及联合化疗的疗效，是未来需要回答的问题。除此之外，还有诸多新型免疫检查点抑制剂处于研究之中，包括今年ASCO上公布的TGF-β/PD-L1双抗，尽管目前只有Ⅰ期研究的安全性数据，但是在将来两年内会有更多的临床数据公布，我认为这是未来肺癌免疫治疗领域的发展方向之一。

肺癌免疫治疗的优化和探索：生物标志物以及更佳的联合方式

邬麟教授：目前，免疫治疗已经改变了整个非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。在晚期NSCLC的治疗推荐中，免疫治疗占据非常重要的地位。今年公布的KEYNOTE-189研究最终分析结果提示，不论患者的PD-L1表达状态如何，均可以使用免疫联合化疗进行治疗。尽管该研究给予了临床非常好的证据，但是并未回答如何筛选真正获益的人群。通常接受一线免疫治疗的患者，5年OS率约为20%～30%，但是在临床实践中，我们很难直接筛选出通过免疫治疗存活能超过5年的患者。目前的生物标志物研究，除了PD-L1之外，免疫微环境等标志物都失败了。未来，是否能找出一个或一组生物标志物可以预测疗效，是需要探寻的方向。除此之外，寻找可以预测超进展或不能从免疫治疗中获益的负性生物标志物，也是探索的方向。

个人认为，还可以将精力集中在那些不能从免疫治疗单药或联合方案中获益的人群，寻找新的免疫联合治疗使其获益。既往认为PD-L1 TPS＜ 1%的肿瘤是“冷肿瘤”，缺乏有效的治疗手段，但是今年ASCO大会上公布的双免治疗，即通过两种不同靶点的免疫检查点抑制剂的组合，可以使这类患者得到较好的治疗效果。如何将IO和IO进行联合？是否有更好的联合方式？未来这些方向的研究结果，都将对免疫治疗格局产生重大的影响。

在免疫联合化疗方面，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究都是将化疗和免疫治疗进行简单的叠加，各自使用各自的治疗剂量。但是CheckMate 9LA研究已经提示，化疗可能不需要那么多，进行有限的2周期化疗即可。此外，联合免疫治疗时，化疗药物是否必须选择铂类化疗？化疗药物的使用剂量是否和单纯化疗的标准剂量一样？这些都需要进一步探索。我认为，未来的免疫联合治疗领域，无论是免疫联合化疗还是IO+IO，都有很多探索的空间，包括剂量、给药方式等。学者应该多从机制上进行研究，继续探索更佳的联合方式。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Ervin