铂类在胚系BRCA突变（BRCA携带者）的三阴性乳腺癌（TNBC）中具有良好的活性，但是在gBRCA突变的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者中的数据有限。INFORM是一项随机、多中心的Ⅱ期临床试验，旨在评估新辅助治疗中顺铂（CDDP）与多柔比星-环磷酰胺（AC）方案在gBRCA突变的Ⅰ～Ⅲ期人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌的病理完全缓解（pCR）率，以明确CDDP的pCR率是否比AC高20%，次要观察目标包括RCB评分0或1和毒性。该研究结果近期发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）。
研究背景
既往研究表明，铂类在gBRCA突变患者中有良好的疗效[1]。一项单臂、前瞻性新辅助治疗研究针对gBRCA突变的患者使用顺铂单药，其pCR率为61%，多表现在BRCA1突变和TNBC的患者[2]。但是，相似入组人群的另一项回顾性分析表明，用多柔比星和环磷酰胺（AC）或再增加氟尿嘧啶的方案治疗BRCA1突变患者的pCR率仅为22%[3]。TNT临床试验将转移性TNBC患者随机分配到多西紫杉醇或卡铂的一线治疗组[4]，结果显示与非胚系BRCA突变者相比，卡铂在gBRCA突变患者当中具有更好的总反应率和无进展生存（PFS）。在gBRCA突变的乳腺癌患者中，目前尚无铂类与蒽环类为基础的方案进行比较的随机、前瞻性数据。此外，也无明确数据评估铂类在gBRCA突变的ER阳性乳腺癌中的疗效。基于此，研究者设计了Ⅱ期INFORM临床试验，该研究旨在评估顺铂（CDDP）与多柔比星-环磷酰胺（AC）方案在gBRCA突变Ⅰ～Ⅲ期HER2阴性乳腺癌患者新辅助治疗中pCR率的情况。
研究方法
将cT1-3（≥1.5cm）、cN0-3 HER2阴性乳腺癌患者随机分配接受顺铂（75mg/m2，每3周给药共4周期）和AC（多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2，每2周剂量密集型或每3周给药，共4周期） 新辅助治疗，然后进行手术。主要研究终点是pCR率（ypT0/is；N0），残留肿瘤负荷（RCB）=0，次要观察目标包括RCB 0或1评分和毒性。
研究结果
2012年1月至2019年1月，共随机入组118例患者，最终117例患者纳入结果分析，随机接受CDDP治疗（n=60）和AC方案治疗（n=57）。平均年龄42岁（24～73岁）；69%为BRCA1突变，30%为BRCA2突变，2%为BRCA1/2均有突变；临床分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分别为19%、63%和18%；45%在基线时有淋巴结受累，70%为TNBC。两组之间在临床和肿瘤特征方面匹配良好。经过4个周期的新辅助化疗，参与者接受了乳房切除术或肿块切除术，所有入组患者均需要前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫，保乳患者要求进行术后乳房放射治疗。
CDDP治疗组pCR率（ypT0/is,N0）为18%，AC组为26%，风险比（RR）为0.70（90%CI：0.39-1.2）。顺铂组RCB 0/1为33%，AC组为46%（RR=0.73；90%CI： 0.50-1.1）。所有117例患者均在乳腺和淋巴结中进行pCR的评估，CDDP组RCB0/1占比为33%，AC方案为46%（RR=0.73, 90%CI：0.50-1.1；图1）。 对于TNBC患者（cutoff值为10%），CDDP方案RCB0/1率为36%，AC组为47%。对于ER阳性、HER2阴性患者，CDDP组的RCB0/1率为25%，AC组为42%。在分层分析中，CDDP的pCR率低于AC。表1，图2显示，小于40岁的BRCA携带者、肿块较大、淋巴结受累、ER或PR阳性、组织学分级较低或淋巴细胞浸润较少的患者对新辅助化疗的病理反应较低。CDDP治疗臂有5%，AC治疗臂有2%的患者至少发生一次剂量减少，接受CDDP治疗的10%患者，接受AC的9%患者至少有一次剂量延迟。所有接受少于或超过4个周期化疗的11例患者均被评估为non-pCR或RCB1。
图1. 各治疗组pCR及RCB
图2. 不同变量风险比
表1. 意向人群pCR及RCB
患者对两种方案的耐受性均较好，没有额外的毒性状况。在不良反应方面（表2），两组方案均很少发生3级以上的毒性。在接受CDDP治疗的60例患者中，有11例患者发生≥3级的非血液学毒性：恶心/呕吐（n=3）、肌酐升高（n=2）、血栓栓塞事件（n=2）、疲劳（n=1）、耳鸣（n=1）、肺动脉高压（n=1）和高血糖（n=1）。在接受AC的57例患者中，有4例患者发生≥3级的非血液学毒性：疲劳（n=1）、恶心（n=1）、腹泻（n=1）和头痛（n=1）。 接受CDDP的7%和接受AC方案的5%患者经历3级或4级中性粒细胞减少，CDDP治疗臂的3%和AC治疗臂的10%患者经历了至少1次发热性中性粒细胞减少。恶心和呕吐更多出现在CDDP组，骨髓抑制略多出现在AC组。
表2. 两组的不良反应
讨论与结论
该试验是迄今为止对携带胚系BRCA突变的乳腺癌患者进行新辅助化疗的最大前瞻性随机研究，也是目前为止唯一一项比较铂类和蒽环药物病理学反应的研究。结果显示在携带gBRCA突变的Ⅰ～Ⅲ期HER2阴性乳腺癌中，CDDP的pCR率或RCB0/1率并不高于AC。Geparsixto[5]和BrighTNess[6]两项试验都评估了TNBC患者的新辅助蒽环和紫杉类为基础的方案中加入铂类药物的益处，并根据BRCA状态进一步分析结果。与无gBRCA突变的患者相比，在BRCA携带者中加入铂类药物并没有显著提高pCR率。在Geparsixto研究中，铂的加入只对那些没有BRCA突变患者的无病生存（DFS）有显著改善。在这两项研究中，非含铂方案在BRCA突变患者的pCR率高于非BRCA突变者。铂对gBRCA突变患者缺乏额外获益的一个潜在解释是，gBRCA突变乳腺癌患者对DNA损伤药物（无论是CDDP还是蒽环加烷化剂）比非gBRCA突变的患者更敏感，由于其本身的反应率已经很高，对蒽环和烷化剂的优越反应降低了铂类化疗的额外益处，可能是加入卡铂却没有显著提高获益的原因之一。BRCA缺陷（如同源重组缺陷）可以简单地预测至少对DNA损伤剂的敏感性，而不仅仅是铂类。较高水平的基线肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）与CDDP和AC的更高病理反应有关。多个分析指出TNBC接受（新）辅助化疗患者的更高的pCR率，在激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌中，较高水平TILs的肿瘤也有更好的病理反应[7，8]。最近的TNBC中使用铂类治疗新辅助的汇集分析显示基线TILs水平和同源重组缺陷与治疗反应相关[9]。
INFORM试验的研究者指出当前样本量不足，未来需要更大的样本量去进一步验证。尽管使用了相同的CDDP剂量和周期数，但该研究的pCR率低于波兰的Byrski等研究中报告的gBRCA突变患者中的pCR率，其原因可能是入组人群的差异[2]。在INFORM试验入组的患者有较高的临床分期，有75%的患者为T2及以上（波兰试验中为54%），45%的患者在基线时为临床淋巴结阳性（波兰研究中为35%）。INFORM试验表明，AC的病理反应至少与CDDP在这一入组人群中的病理反应相同。这两种方案都显示出相应的治疗效果，具体化疗方案的选择可以结合相应的并发症以及预期的毒性进行个体化选择 。
综合而言，在携带胚系BRCA突变的TNBC和ER+/HER2-的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者当中，CDDP与AC两种方案pCR或RCB0/1均无显著性差异。
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