异基因造血干细胞移植（HCT）是一项从健康供体获取分离造血干细胞然后移植入患者体内的复杂操作技术。世界首例异基因造血干细胞移植完成于1957年，如今美国每年的移植例数已超过9000例。这项技术通常用于治疗骨髓疾病，包括某些类型的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
“这是少数几个我们真正敢说‘力求治愈’的癌症治疗方法之一”，医学博士、哲学博士Marcel van den Brink在最近的美国癌症研究学会（AACR）微生物组、病毒和癌症特别会议上的第二场主题演讲中讲到。
van den Brink博士是纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一名肿瘤内科医生，专门研究血癌干细胞移植治疗，其研究的主要重心之一是肠道微生物组如何调节移植反应。van den Brink博士在会议发言中深入地讨论了这一问题。
HCT治疗后的不良结局与肠道微生物特征有关
异基因造血干细胞移植是如何操作的？
van den Brink博士解释到，首先患者需要接受强化的细胞毒性预处理，即全身放疗、化疗或抗体治疗。预处理有两个目的：减少病人体内残留的肿瘤，并为即将植入的干细胞准备空间。然后，来自匹配供体的干细胞才能被移植到患者体内。
异基因造血干细胞移植图示：将干细胞从供体外周血中分离出来。受体接受摧毁造血细胞的毒性处理，毒性处理可能还包括放疗或抗体治疗（图中未展示）。最后，供体干细胞通过中央静脉导管输入受体。
异基因造血干细胞移植术后死亡主要有四大原因，最常见的是血液癌症复发，其他原因包括感染、器官毒性损伤和移植物抗宿主病（GvHD）等不良事件。GvHD是指供体T细胞将宿主判定为外来物并对其正常组织发起攻击。van den Brink博士指出，这种并发症可以累及肝脏、皮肤或大脑等多种器官，而最严重的GvHD发生在肠道。
某些肠道微生物与异基因造血干细胞移植预后（包括总体生存率）相关。例如，有研究发现，布劳特氏菌属的细菌丰度增加与GvHD死亡率降低有关，而γ-变形菌占优势时，肺部并发症增加。
van den Brink提到，有研究表明提高异基因造血干细胞移植总生存率的因素之一就是肠道菌群的高多样性。但是这项研究样本量较小、且仅在一个研究中心展开。为了进一步研究这个问题，van den Brink及其同事开展了一项探究肠道微生物群能否预测异基因造血干细胞移植患者死亡率的国际研究，其结果也于最近发表在《新英格兰医学杂志》上。
接受造血干细胞移植的患者在移植前已出现肠道微生物失调
在这项研究中，研究人员分析了来自四个移植中心的1361例异基因造血干细胞移植患者的近9000份粪便标本。大部分患者在纽约接受治疗（1121例），其余患者分布在美国北卡罗来纳州达勒姆（98例）、德国雷根斯堡（76例）和日本北海道（66例）。在纽约治疗的患者中，大约有一半接受了去T细胞的异体移植，这可以大大降低患者发生GvHD的风险。
研究者对基线粪便标本进行了分析，这些标本均采集于造血干细胞移植术前30天内。“不同中心和不同国家之间的基线菌群差异不太大，”van den Brink表示，这个结果让他很惊讶，因为这些地区的饮食差别是相当大的。他推测，造成这个现象的一个潜在原因是，对受者的预处理（包括抗生素）可能损害了他们肠道菌群的构成。
为了确定接受造血干细胞移植的患者在移植前是否存在微生物多样性受损的情况，研究人员将大约半数研究对象的基线粪便标本与近250例健康志愿者的粪便标本进行比较，发现与健康人群相比，接受造血干细胞移植的患者的微生物多样性显著降低。而且，在纽约研究组中，较低的基线微生物多样性与较高的异基因造血干细胞移植术后死亡风险相关。
造血干细胞移植术后微生物多样性下降，是总体生存率的预测指标
为了评估四个不同地理区域的异基因造血干细胞移植术后微生物群多样性的变化，研究人员比较了可评估患者的基线和围移植期（移植后7-21天）的粪便标本，结果显示四个移植中心的患者的肠道微生物多样性在这段时间内均有下降。
接下来，研究者们想要明确围移植期肠道微生物多样性是否与总体生存率有关。与多样性较低的接受了移植的患者相比，围移植期多样性较高的移植接受者死亡风险更低。在纽约研究组中，微生物多样性与总体生存率的关联只出现在输入了未经修饰（即T细胞充足）的干细胞的患者群体中。van den Brink解释说，这个结果表明肠道微生物多样性和死亡率之间的相关性依赖于异体反应性T细胞的存在。
基于这些结果，van denBrink建议，有关异基因干细胞移植的临床试验在评估对肠道微生物组的调节策略时可以选择移植前和围移植期这两个时间点。
肠球菌居优势地位可导致造血干细胞移植术后GvHD的增加
研究人员还评估了异基因造血干细胞移植术后肠道菌属的相对丰度有无改变，并且的确观察到了以属扩张为特征的优势菌群主导模式。同时，他们量化分析了移植期间优势菌群（定义：任意单个分类单元的相对丰度阈值至少达到30%的出现次数，四个研究组的优势菌群的累计出现率呈相似的上升趋势，基本都在移植后一周左右达到高峰。其中肠球菌属的扩张情况十分显著。
扫描电子显微图示：粪肠球菌，来自移植后并发急性GvHD的小鼠的粪便，为其优势菌群。图片转自维基媒体。
肠球菌是一种革兰阳性乳酸菌，在人体肠道中自然存在，丰度较低。然而，有些种类的肠球菌具有致病性，并与多重耐药感染有关。van den Brink及其同事在之前一项对四个移植中心的异基因HCT受者的分析中发现，肠球菌在移植后早期（造血干细胞移植术后21天内）占据优势地位与总生存显著降低和GvHD相关的死亡率显著增加相关。
在这项前期研究中，研究人员采用宏基因组测序技术分析了那些移植前肠道菌群高度多样化而移植后肠球菌成为优势菌群的患者的粪便样本。与移植前粪便样本相比，移植后样本显示出乳糖和半乳糖降解相关通路的富集。
研究人员发现，与人或小鼠造血干细胞移植术后GvHD增加相关的肠球菌菌株在缺少乳糖的培养基中无法生长，而加入乳糖后，菌株恢复生长。这促使实验者们进一步研究调整小鼠的饮食是否会影响造血干细胞移植术后的结局。研究人员发现，喂食零乳糖食物的小鼠在移植后粪便样本中肠球菌扩张显著减少，总体生存率显著提高。
为了了解这些发现是否适用于人类，vanden Brink和他的同事研究了乳糖吸收能力存在缺陷的造血干细胞移植接受者在移植后是否更容易出现肠球菌扩张。他们通过分析胚系DNA样本中调控乳糖酶表达的单核苷酸多态性来评估患者的乳糖吸收和/或耐受状态，大约600例患者的样本数据显示，携带乳糖不耐受基因型的患者在停用抗生素后肠球菌的优势时间明显延长。这些结果表明，调整饮食可能会削弱肠球菌的过度生长，并有可能改善HCT受者的临床预后。
值得思考的方向
除了在乳糖上做调整以外,van denBrink还列举了一些其他可以调节肠道微生物组让病人获益的方法,包括益菌元（如摄入非消化性碳水化合物）、后生元（例如避免进食会损害黏液屏障的食物）、益生菌（如合理选择的菌株）和抗生素（如不损害共生菌的药物）等。
虽然微生物组研究在肿瘤学中还是一个新兴领域，但已经明确的是，这些肠道共生者在我们的整体健康中发挥着重要作用。调节这个多样化生态系统，例如改变某些菌属的构成或相对丰度，究竟会对患者预后产生怎样的影响？对这个问题的深入揭示将会持续吸引癌症研究学界的目光。
本文作者：Karen Olsen博士
中文内容仅供参考，点击“阅读原文”阅读全文。
苏公网安备32059002004080号
