局部区域复发乳腺癌（locoregional recurrence LRR）代表一类异质性疾病，其预后和首选的治疗方案均存在显著差异，因此，对于局部区域复发乳腺癌需要多学科评估并要综合涉及乳腺癌管理的所有学科的参与。2020年5月，《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表了一篇局部区域复发乳腺癌患者多学科治疗的管理策略，在这篇综述中，我们确定了与LRR疾病治疗预后相关的预后变量，讨论了手术、放疗和全身治疗的作用；确定了合理的治疗策略协助乳腺癌患者的评估和管理。
乳腺癌局部区域复发的现状
很少有前瞻性的临床研究针对LRR患者最佳治疗策略提供高级别的证据。由于预后因素和患者既往治疗方法存在的异质性，这样的临床试验很难设计和实施。此外，随着原发病诊断和治疗管理的改善，LRR变得不太常见。例如，对于接受保乳术、全乳放疗和合理治疗的早期乳腺癌患者发展为局部复发乳腺癌的风险为每年0.5%，这个比率几乎是几十年前进行第一代保乳疗法的一半，第一代保乳疗法发展为局部复发乳腺癌的比率大约为每年1%。有很多因素促成这一结局的改善，包括诊断成像技术的提高和肿瘤定位的准确，病理技术的改善和对手术切缘的关注，对靶病灶的放疗定位更加优化以及有效的全身治疗的使用增加。这些治疗方法的改善也显著降低了乳房切除术患者的LRR发生率。一项针对乳房切除术治疗1～3个淋巴结转移患者LRR发生率的研究表明，未接受乳腺癌术后放疗的人群，LRR发生率为2.8%，而大约15年前接受治疗的类似分期人群LRR发生率为9.5%。
乳腺癌局部区域复发患者预后因素
孤立LRR患者首先考虑的是确定该疾病是新的原发病还是真正复发，特别是对于那些乳腺复发的患者。下面的因素提示新的原发病灶：疾病的生物标志物和组织病理学改变以及与原发肿瘤相比，复发在乳腺的不同象限并且基因表达谱发生变化。来自MD安德森癌症中心的研究人员对397例乳腺内复发的患者进行了评估，并将约有一半的患者归为新的原发，一半患者归为真正复发（依据肿瘤位置，病理分型，生物标志物），与被归为真正复发的患者相比，归于新的原发的患者组10年生存率更好，发生远处转移的风险较少，但更可能发生对侧乳腺癌。耶鲁大学一项类似的研究比较了70例被归为新原发的患者和60例真正复发的患者，那些新原发患者有更好的10年总生存率（75%vs55%，P＜0.0001)和无远处疾病生存（D-DFS：85%vs41%；P ＜0.0001）。
与LRR治疗良好预后相关的其他预后变量还涉及有效治疗的可用性。例如，可切除病灶患者的预后要优于不能切除病灶患者的预后，可接受放射治疗的患者预后要优于既往接受过放射治疗复发患者的预后；可以选择接受全身有效治疗的患者其预后要优于那些对一线化疗、内分泌治疗或靶向治疗原发耐药的患者。
所有LRR患者均应该进活检明确诊断并评估复发疾病的生物标志物。此外，所有的患者均应该接受分期诊断以排除远处转移的存在。LRR伴同步远处转移的患者应以类似Ⅳ期乳腺癌患者的治疗方式进行治疗。不同之处在于如果LRR有症状，可能需要接受姑息放疗。对于孤立LRR的患者，我们倾向于采用更积极的多模式疗法，试图根除疾病的所有部位，达到潜在治愈的目的。遗传咨询和基因检测可能是重要的，具体取决于年龄、个人、家族史及生物学亚型。如果在局部区域治疗之前将使用全身治疗，则应标记乳腺、胸壁和区域淋巴结内复发性疾病的位置，以便随后进行手术或放疗定位。
表1.LRR患者预后因素
保乳术后的LRR
保乳术后全乳放疗的乳腺内复发并不常见。用于制定外科肿瘤学和美国放射肿瘤学会关于Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌共识性指南的33项符合条件的荟萃分析中，平均随访79.2个月，乳腺癌的复发率仅为5.3%。虽然切缘阳性与复发风险增加2倍相关，但由于更广泛的阴性切缘并不能显著降低局部复发的风险，因此不进行扩大切缘是合适的。该研究还报道了全身治疗能降低局部复发的风险以及年轻（＜40岁)与局部复发风险较高相关。其他的小组也报道了生物学亚型也影响LRR发生的风险，三阴性和HER2阳性的乳腺癌复发风险最高，但是这些研究中的很多研究是在HER2阳性患者常规使用抗HER2靶向药物之前发表的。新辅助治疗在可手术乳腺癌患者中的应用增加，Mittendorf等回顾了在MD安德森癌症中心接受前期手术治疗和接受新辅助治疗患者LRR的发生率，他们报道肿瘤相关因素（分级、激素受体状态、淋巴结浸润等）最能预测LRR，而不是化疗的顺序。Valachis等报道了来自全球9个不同中心的患者（4125例）接受新辅助化疗后保乳术的数据，10年局部复发率是6.5%，其中ER阴性、淋巴结阳性、腋窝淋巴结未达到病理完全缓解以及病理学分级为N2或N3的疾病复发风险较高，复发时间＜2年与总体预后较差相关。
一般来说，保乳术后乳房内复发的患者需要行完全乳房切除术，无论是否进行乳房重建。传统来说，自体组织重建是受人青睐的，因为辐射状的皮肤和胸大肌通常无法容纳足够的组织扩张，无法进行基于植入物的重建，现在，随着无细胞真皮基质可完全覆盖植入物，一些外科医生正在进行基于植入物的重建，尽管与自体重建相比，并发症发生率似乎有所增加。许多研究小组报道了全乳放疗史的患者保留皮肤甚至乳头，乳腺切除术的结果仍然令人满意，但是有报道称与没有放疗史的患者相比，皮肤和乳头坏死的发生率更高。在过去的20年中，越来越多的人对乳房尺寸与肿瘤尺寸比例合适的患者进行重复保乳术感兴趣，在考虑采用这种方法之前，重要的是要根据第一个原发癌的年龄和生物学亚型来确定患者是否适合进行基因检测，与放射肿瘤科协商以确定再次放疗是否可行也很重要。大多数机构研究表明，重复进行保乳手术是安全的。在一个系统的综述中，Walstra等人发现，进行重复保乳手术后，增加放疗对于降低再次复发的风险很重要。Arthuretal报告了一项重复保乳手术和三维适形局部乳房放疗的小型Ⅱ期试验的结果，乳房内5年复发率为5.2%，同侧乳房切除术的5年累积发生率为10.5%。他们发现纤维化、体积减少、收缩和色素改变是影响美容效果的最重要因素。尽管这种方法在肿瘤学上似乎是安全的，但是最初保乳手术美容效果不佳的患者可能不适合再次进行保乳，因为这可能会进一步减少乳房的体积并导致乳房外观效果变差。图1为保乳术后孤立LRR的患者提供了一种多学科管理的策略。
图1.保乳术后LRR患者多学科治疗决策
乳房切除术后LRR
初次乳房切除术后发生LRR的预后很差，许多数据表明，即使是孤立的LRR患者，其发生远处转移的风险也很高。例如，来自Danish82b/c研究，将乳房切除术后的患者随机分组为接受或不接受放疗，结果表明在接受乳房切除术后和全身治疗后，73%孤立LRR患者在5年内发生远处转移。另一项类似的乳腺癌切除术后放疗试验，British Columbia研究也发现在发生LRR后远处转移的风险很高，在这篇报道中39例患者发生LRR，最终有37例患者发生远处转移。几项研究也提出了乳房切除术后发生LRR患者预后相关因素的见解。在Danish 82b和82c随机试验中，乳房切除术后发生LRR的535例患者，与预后不良相关的因素包括原发肿瘤较大、淋巴结阳性数目较多、包膜外浸润、锁骨上区或锁骨下区复发以及无病间隔期＜2年。在MD安德森癌症中心进行的一项对乳房切除术孤立性胸壁复发患者的研究表明淋巴结最初的状态和疾病复发的时间是重要的预后因素。但是，与Danish的报道相反，这些研究者发现复发后进行放疗是胸壁复发患者预后改善的独立预测指标。他们应用3个特征作为独立的预后变量，发现这3个因素均有利（最初淋巴结阴性、复发间隔期＞2年、能够接受解救性放疗） 的19例患者5年总生存率达到86%。相比之下，有1个或2个不利因素的89例患者，5年生存率为48%，3个不利因素的22例患者在疾病复发的5年内死亡（中位生存期，16个月）。虽然这些数据对于个体化患者的预后非常有用，但是认识这些数据的局限性也很重要。这些研究中的大多数患者并没有从现代全身治疗进步中获益。例如之前提到的Danish和British Columbia 试验是在1980年代和1990年代进行的，在初始治疗时没有患者接受蒽环类、紫杉类、芳香化酶抑制剂和HER2靶向治疗。
图2为乳房切除术后孤立LRR患者提供了一个多学科管理策略。初步评估应该对所有潜在可能的病灶（皮肤、胸壁和区域淋巴结）进行活检确定疾病的范围和分期，对合适的患者考虑进行基因检测。小组依据疾病的分子亚型、LRR的范围和既往治疗史确定该患者是否适合化疗、HER2靶向治疗和（或）内分泌治疗，最后小组应该评估既往放射治疗史确定是否可以将放疗作为挽救性治疗的组成部分。如果一个患者适合手术、化疗和放疗，我们首选是标记可切除部位并开始进行全身治疗，如果疾病缓解较小或疾病进展，这将为临床医生提供评估治疗效果和改变治疗方法的机会。但是，目前尚没有前瞻性的临床试验来指导复发疾病患者的治疗顺序。虽然我们倾向于在手术之前进行全身治疗，但如果所有的LRR均可以切除，那么手术作为治疗的第一步是合理的。手术和化疗后，对于既往未接受过放疗的患者应考虑局部放疗。
图2.乳房切除术后LRR患者多学科治疗决策
若联合治疗可行，则可获得最佳的效果。台湾的一项研究发现能够接受手术和放疗的患者比仅接受放疗的患者具有更好的预后（5年总生存率62%vs37%；P=0.017）。此外，他们报道与仅接受局部放疗的患者相比，接受综合放疗和全身治疗的患者预后较好。这些数据支持华盛顿大学较早的一项研究，该研究发现对接受综合放疗的患者，LRR放疗后局部控制率达到63%，而接受孤立区域放疗的患者局部控制率仅为18%。最后来自MD安德森癌症中心的研究者评估了159例乳房切除术后采用放疗的孤立LRR患者，发现那些没有肉眼可见病灶的患者（无论是通过手术切除或通过新辅助化疗达到完全缓解）相比于放疗时存在肉眼可见病灶的患者，5年局部控制率得到了改善（完全切除77%，化疗完全缓解83%，对比挽救性放疗存在肉眼可见病灶63%）。
如果存在有效的全身治疗药物，对肿块较大，无法切除的患者应进行化疗或内分泌治疗。如果疾病治疗反应性良好，有些患者可能适合手术，然后进行放疗巩固疗效。对初治全身治疗无效的不可切除的LRR患者预后很差，单独的放疗不能使患者达到无病状态。然而积极的局部放疗有助于稳定疾病并避免局部疾病不受控制的增长带来的重大不利后果。放疗的剂量取决于肉眼病灶是否存在和患者既往是否接受过放疗。对于既往未接受过放疗，没有肉眼可见病灶的患者，我们推荐对胸壁和引流淋巴管进行全面放疗，剂量为50～54Gy，然后胸壁增强至60～66Gy。超分割胸壁放疗似乎没有比每天一次的常规放疗有更多的益处。替代策略包括使用同步放化疗。例如，一项小系列研究包括36例患者探讨了使用紫杉类化疗同步放疗，报道了2年局部无复发生存率为68%，且毒性可接受。
对于胸壁放疗复发的患者，治疗更加困难，有几项小型的试验探讨了在放疗与局部热疗结合的方法。这些数据在系统回顾和荟萃分析中进行了合并，纳入了627例放疗联合热疗对比单纯放疗的患者，在该队列中，放疗联合热疗的患者完全缓解率为60%，而单纯放疗的完全缓解率为38%。在单臂研究中使用放疗联合热疗的1483例患者的独立队列中，也观察到相似的完全缓解率，值得注意的是在这1483例患者中有779例有既往放疗史。因此，对于既往乳房切除术后放疗后孤立LRR的患者，PS评分较好，可以考虑再次放疗和热疗。最后，在多机构重复放疗的研究中，Wahl等人报道了81例患者接受单纯再放疗或再放疗联合热疗或再放疗联合同步化疗，放疗时无肉眼可见疾病的患者对比放疗时有肉眼可见疾病的患者，其预后有所改善，当加上热疗后，预后进一步改善。本报告中报道的正常组织的毒性较低。
未完待续！下篇接：局部区域复发乳腺癌的多学科管理概述（下篇）
Buchholz T A , Ali S , Hunt K K . Multidisciplinary Management of Locoregional Recurrent Breast Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020:JCO.19.02806.
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