针对EGFR突变肺癌，目前已有一代，二代以及三代EGFR-TKI被批准用于晚期EGFR突变NSCLC的临床治疗。其中以奥希替尼（Osimertinib）为代表的三代EGFR-TKI相比于传统一代及二代EGFR-TKI在既往随机对照研究中显示出更佳疗效以及颅内病灶控制，2019年发表在《新英格兰医学》（New England Journal of Medicine）的FLAURA研究进一步奠定了奥希替尼一线治疗地位。诚然，临床治疗中应用奥希替尼仍不可避免出现耐药。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了一篇关于奥希替尼耐药机制综述，系统总结了目前临床应用奥希替尼后常见耐药机制及潜在应对策略。
奥希替尼进展模式评估及处理策略
在晚期靶向治疗中，获得性耐药往往表现出不同形式，包括缓慢进展或快速进展，寡进展或全身系统性进展，针对不同进展模式采取不同处理策略（图1）。针对无症状性缓慢进展可继续维持奥希替尼治疗，既往针对一代、二代EGFR-TKI及其它靶向药均有进展后继续使用靶向药相关临床数据，但相关数据证据级别较低，临床治疗中对这部分患者需密切随访，一旦出现全身进展需立即更换后续治疗方案。
针对寡转移患者，可以选择局部消融治疗，既往也有针对寡转移患者评估局部手段，包括手术切除或放射治疗，前瞻性研究均显示局部手段介入可显著延长患者复发进展时间。但实际临床治疗中，寡转移患者可能同时存在多个快速进展病灶，因此临床治疗更倾向于选择更换全身治疗策略。
对于需要更换全身治疗方案的患者，组织再活检作为目前金标准可以为后续治疗决策提供包括组织病理评估，NGS基因检测等丰富参考信息。当无法获取组织时，外周血ctDNA可以作为评估耐药机制手段，但需考虑到ctDNA潜在假阴性，同时需注意外周血无法评估是否存在组织转化介导耐药，最后还需谨慎对待基于ctDNA检测的基因扩增及融合结果，如外周血检测未发现EGFR突变或其它耐药机制，需重新考虑组织穿刺。
图1. 奥希替尼进展后EGFR突变NSCLC处理策略
奥希替尼耐药机制及治疗策略
针对奥希替尼耐药机制已有相关前瞻性及回顾性研究（表1），但大部分研究样本量较小，单中心为主，同时受到部分早期进展干扰存在一定结果偏倚。此外还需要注意可能存在穿刺导致的结果异质性，联合外周血ctDNA检测可一定程度弥补组织检测局限性，当然对于这种可能存在多种耐药机制的患者，本身预后也相对较差，非选择性化学治疗可能是更好治疗方案。
表1. 已报道奥希替尼耐药机制系列研究
目前对于奥希替尼治疗耐药可大致分为4类，包括EGFR通路突变，旁路激活，组织学转化以及原因未明耐药机制。针对一线和二线奥希替尼治疗后耐药机制也存在一定差异，然而目前针对一线奥希替尼耐药主要以ctDNA检测为主，可能丢失部分旁路激活及组织学转化耐药机制信息，今年ASCO上一篇来自MSKCC的poster首次展示了基于组织检测的一线及二线奥希替尼耐药机制对比（图2），一线奥希替尼相比二线奥希替尼存在更多未明耐药机制，而二线耐药后具有更高EGFR通路获得性耐药。
图2. 不同奥希替尼治疗线数耐药机制对比（2020 ASCO poster 9028#）
1. EGFR通路获得性耐药
C797位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一，作为不可逆EGFR-TKI共价结合位点，该位点突变会影响不可逆EGFR-TKI与对应蛋白区域结合，因此对于单纯以C797位点突变介导的耐药可尝试应用单药一代可逆EGFR-TKI，目前临床观察到的C797X耐药突变发生率可高达28%。
针对C797S介导耐药已有部分正在开展的相关临床研究探讨基于联合治疗模式克服奥希替尼耐药，包括Ⅰ期联合特异性双抗JNJ-372，联合Necitumumab单抗研究以及一项联合HER3抗体偶联药物U3-1402研究，除此以外ORCHARD研究（图3）也进一步探讨了奥希替尼联合吉非替尼（Gefitinib）治疗C797S获得性耐药可行性。
图3. ORCHARD研究设计（2020 TTLC by Lecia V. Sequist）
对于临床中出现T790M合并C797S耐药突变，临床前研究及相关病例报道显示联合布加替尼（Brigatinib）及EGFR单抗[西妥昔单抗（Cetuximab）或帕尼单抗（Panitumumab）]可有效克服这类耐药机制。对于EGFR敏感突变合并T790M及C797S，临床前数据显示奥希替尼联合EGFR别构抑制剂具有一定疗效，此外基于四代EGFR-TKI BBT-176的Ⅰ/Ⅱ期临床研究也即将准备开展。目前对于耐药后无法进入临床研究的患者，建议进行标准化疗。
2. 获得性MET扩增
MET扩增耐药在奥希替尼治疗进展后患者中占到10%～24%，目前评估MET扩增主要依靠NGS或FISH检测。TATTON研究显示奥希替尼联合MET抑制剂在EGFR-TKI治疗进展后患者中的ORR为30%，中位持续缓解时间7.9月，此外在SAVANNAH和ORCHARD研究中也有相应联合MET抑制剂队列正在开展。
表2. 部分正在开展奥希替尼联合MET抑制剂研究
既往一些研究也报道了奥希替尼联合克唑替尼（Crizotinib）在获得性MET扩增及MET 14外显子跳跃突变患者临床可行性及安全性，对于无法参与MET抑制剂相关临床试验的患者可考虑超适应证使用克唑替尼联合奥希替尼治疗（文中作者观点）。MET/EGFR双特异性抗体JNJ-372同样也显示出对MET扩增患者疗效，但是否能成为MET/EGFR-TKI联合治疗进展后的有效策略还需等待进一步临床研究数据。
3. 其它旁路激活：融合变异
目前临床中观察到的介导奥希替尼融合变异耐药包括RET、ALK、BRAF及FGFR3等致癌基因，对于这部分耐药机制，基本的治疗策略是采取联合EGFR抑制剂和融合基因对应抑制剂。既往回顾性研究报道了包括联合BLU-667（RET抑制剂），阿来替尼（Alectinib）或克唑替尼（ALK抑制剂），曲美替尼（Trametinib，MEK抑制剂）克服融合变异耐药治疗策略，但在奥希替尼联合曲美替尼回顾性研究中观察到非常严重毒副反应，提示对于不同抑制剂联合需谨慎对待。临床中需要注意的是单纯基于NGS检测可能无法完全检测出融合变异，应同时结合基于RNA融合基因panel检测，目前ORCHARD研究正在进行针对融合基因介导耐药机制联合治疗模式的前瞻性探索。
4. 组织学转化
一线奥希替尼进展后有多达15%的患者存在组织学转化，提示对于这部分临床患者组织再活检必要性。与原发SCLC类似，发生小细胞转化的EGFR突变NSCLC具有高频RB1失活及TP53变异和EGFR通路信号缺失。TP53和RB1变异不是小细胞转化后特异性分子特征，但基线合并TP53和/或RB1变异会显著增高小细胞转化概率。对于临床中ctDNA检测到RB1和TP53突变患者需进一步行组织检测以评估是否存在小细胞转化。
对于出现小细胞转化的患者，建议行EP方案化疗，在一项回顾性研究中显示小细胞转化后使用EP方案，54%患者对治疗有临床应答，中位生存期在10.9月到13.7月，其中17例后续接受单药免疫治疗的患者无一例有效，但因时效性原因这部分患者未参考IMpower133及CASPIAN研究结果采用免疫联合化疗方案，因此目前对于小细胞转化患者，免疫联合化疗是否可行尚待相关临床研究开展。另外临床中还观察到部分鳞癌转化介导的EGFR-TKI耐药，但鲜少相关研究报道，目前建议基于组织学选择更为合适的化疗方案。在今年ASCO上报道了一项奥希替尼联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）作为一线治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究，其中21例进展病灶进行组织NGS及病理评估，EGFR通路获得性耐药突变仅占8%，15%病灶出现鳞癌转化，8%出现小细胞转化，61%患者耐药机制不明，但该研究样本量有限，对于奥希替尼联合抗血管治疗是否会显著影响后续耐药机制仍有待进一步探讨。
奥希替尼耐药其它治疗策略
1. 化学治疗
对于无可靶向耐药机制的患者，建议入组相关临床研究，目前也有部分试验如ORCHARD研究针对无生物标志物患者治疗队列，如患者无法进入临床试验，推荐基于组织学选择合适化疗方案。
IMPRESS研究评估了吉非替尼耐药后标准化疗联合吉非替尼可行性，结果显示二线吉非替尼联合化疗并无改善无进展生存（PFS）或总生存（OS），但在近期三项一线吉非替尼联合化疗Ⅲ期研究显示出OS获益，目前FLAURA2研究（一线奥希替尼联合化疗）和COMPEL研究（一线奥希替尼耐药后化疗联合奥希替尼）仍在进行，2019年ASCO报道了一项关于奥希替尼联合化疗作为二线及后线治疗回顾性研究，98%患者既往接受过奥希替尼治疗，初步数据显示这一治疗策略安全可行，当然对于奥希替尼一线耐药后是否可以采取奥希替尼联合化疗方案仍有待前瞻性研究结果公布。目前鉴于奥希替尼对脑转移具有较好控制效果，建议对临床中合并基线脑转移患者，奥希替尼治疗后脑部病灶稳定但颅外病灶出现广泛进展可考虑继续行奥希替尼治疗同时联合化疗。
2. 免疫治疗
PD-1/PD-L1抑制剂目前在EGFR突变患者中有效率欠佳，IMMUNOTARGET研究显示高PD-L1表达提示EGFR突变患者可能从免疫治疗中获益，但总体而言不建议EGFR突变患者使用免疫治疗，尤其是PD-L1低表达患者，除非入组相关临床试验。
目前晚期免疫临床试验中绝大多数排除了EGFR及ALK患者，IMpower150及IMpower130研究入组了少量EGFR突变患者，IMpower150研究显示阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合化疗抗血管治疗对既往接受EGFR-TKI进展患者安全有效，但在化疗联合阿替利珠单抗组并未见获益，IMpower130研究（阿替利珠单抗联合化疗）同样未见在EGFR突变患者中获益，目前也有多个Ⅲ期前瞻性研究评估免疫治疗在EGFR突变患者EGFR-TKI耐药后疗效（图4）。需要注意的是，既往研究显示免疫治疗后使用EGFR-TKI会显著增高相关毒副反应，一项回顾性研究显示患者在接受免疫治疗3个月内进行奥希替尼治疗会导致高达24%严重免疫相关不良反应（肺炎为主）。因此对于近期接受过免疫治疗的患者需谨慎使用奥希替尼。
图4. 部分Ⅲ期正在进行EGFR突变NSCLC耐药后免疫治疗研究
肺癌脑转移
EGFR突变患者具有较高脑转移风险，FLAURA研究中，基线合并脑转移患者一线奥希替尼治疗PFS显著优于一代EGFR-TKI（15.2月 vs. 9.6月），BLOOM研究显示奥希替尼对于脑膜转移同样有效，脑部控制率高达72%。
对于奥希替尼治疗后脑转移灶进展的患者，需评估全身情况，如颅外病灶同时出现进展，需进一步行组织和/或液体活检，如仅颅内病灶进展，基于外周血液体活检可能无法反映颅内情况，脑组织活检操作风险较高，对于合并临床症状考虑可能存在脑膜侵犯的患者，基于脑脊液的液体活检或可作为其中一种评估手段，但目前关于评估脑脊液液体活检准确性研究较少，此外即使脑脊液检测到可靶向突变，大部分处于进展期脑转移患者无法入组临床试验，导致这部分患者不能进一步接受更好的靶向治疗。
对于临床中接受奥希替尼 80mg治疗的患者，目前尚无证据显示在出现脑部病灶进展后提高到160mg剂量可克服脑部病灶进展，如要采取加量策略，建议更密集影像学随访和神经系统症状监测。对于寡进展患者，局部处理手段（放疗或手术）同时继续奥希替尼可能是更好的治疗选择，假如出现多灶或颅内病灶快速进展，建议换用入脑效果更好的全身治疗药物。含铂双药如卡铂加培美曲塞也具有一定入脑效果，联合或不联合抗血管治疗同样可以作为脑转移患者治疗方案选择之一。对于无症状多发脑转移进展患者，建议推迟全脑放疗采用系统性全身治疗以避免全脑放疗对长期认知功能损伤，把全脑放疗作为全身治疗后脑部快速进展的备用策略。
PIPER-VALLILLO A J, SEQUIST L V, PIOTROWSKA Z. Emerging Treatment Paradigms for EGFR-Mutant Lung Cancers Progressing on Osimertinib: A Review [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2020, Jco1903123.
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