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Daratumumab皮下注射治疗R/R MM患者和静脉注射一样安全有效吗？

2020年07月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着CD38单抗-Daratumumab（Dara）的上市，多发性骨髓瘤（MM）进入了免疫治疗时代。但静脉注射Dara耗时长且容易发生输注相关的不良反应。近日，在《柳叶刀血液》（The Lancet Haematology）发表了一项对比 Dara静脉注射和皮下注射在治疗复发或难治MM（R/R MM）患者的疗效与安全性的多中心、开放性、非劣效性、随机、3期临床研究（COLUMBA）的结果。

研究背景

目前已有多项研究证实，Dara单药或与其他药物联合治疗MM是安全有效的。但在治疗过程中，Dara需要长时间输注，这可能影响患者生活质量，且使医疗资源紧张。另外，在大约一半的患者中，静脉注射Dara会发生输液相关的不良反应。因此，为了缩短Dara的给药时间并减少输注相关风险，研究者们开发了Dara皮下注射制剂（1800 mg Dara与2000 U/mL重组人透明质酸酶PH20联合制剂）。一项1b期（PAVO）研究结果显示皮下注射Dara治疗MM是可行的。在该项3期研究（COLUMBA）中，研究者对比了皮下注射与静脉注射Dara在治疗R/R MM患者时的药代动力学、疗效及安全性区别。

研究方法

在该项临床研究中，研究者们招募的符合条件的患者被随机分配至Dara皮下注射组和静脉注射组。皮下注射组的患者接受Dara皮下制剂，每周1次（第1~2周期）、每2周1次（第3~6周期）、此后每4周1次（28天/周期），直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。该研究的主要终点是患者的总有效率（ORR）和Dara的最大谷浓度（Ctrough；第3个周期第1天给药前患者血液样本中的Dara浓度）。按意向治疗人群进行疗效分析。药代动力学评估人群包括在第1和第2个周期中接受全部Dara剂量并在第3个周期的第1天提供给药前药代动力学血液样本的所有患者。安全性分析人群包括所有接受至少1剂Dara治疗的患者。该研究在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT 03277105。

研究结果

1.纳入该研究患者流程

该研究从2017年10月31日到2018年12月27日，共筛选655例患者，其中符合条件的522例患者被随机分配到皮下组（n=263）或静脉组（n=259）。另外，共有4例患者（皮下组3例，静脉组1例）在随机分组后未接受治疗，无法进行安全性评估。截止到2019年1月8日，仍有222例（43%）患者正在接受治疗（各组均为111例患者）。详见图1。

图1 研究设计流程图

2.纳入研究患者的基线特征

纳入研究患者基线人口统计和疾病特征（详见表1）除了Dara皮下组ECOG评分≥1分、且伴有高危细胞遗传学异常的患者比Dara静脉组比例更高之外；其他基线特征在Dara皮下组和静脉组之间分布情况总体上是均衡的。

表1 患者基线特征

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3.皮下及静脉注射Dara组患者的近远期疗效

截止到2019年1月8日，中位随访7.5个月(IQR 6.5~9.3)，其中皮下组患者ORR为41%，静脉组患者ORR为37%。另外，两组患者中≥非常好的部分缓解（VGPR）及≥完全缓解（CR）的比例也均无显著差异。皮下及静脉两组患者的中位无进展生存期（PFS）分别为5.6个月 vs 6.1个月，无显著差异；两组患者6个月的总生存（OS）率无明显差异分别为88% vs 81%；首次反应的中位时间均为1个月，两组均未达到中位反应持续时间。（详见表2及图2）。

表2 皮下及静脉注射Dara组患者的近期疗效

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图2 皮下及静脉注射Dara组患者远期疗效

4. 皮下及静脉注射Dara组患者药代动力学评估情况

在药代动力学可评估的患者中（皮下组149例，静脉组146例），皮下组的Dara平均最大Ctrough为593μg/ml（SD 306），静脉组为522μg/ml（ SD 226）（详见图3）。

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图3 皮下及静脉注射组患者药代动力学评估情况

5. 皮下及静脉注射Dara组患者的不良反应发生情况

该研究结果显示，皮下注射Dara耐受性良好，皮下组患者输液相关反应的发生率为13%明显低于静脉组患者34%（P＜0.001）；且在不同体重亚组结果类似。皮下和静脉注射Dara的安全性相似：两组中分别有88%和89%的患者报告了至少1个治疗相关的紧急不良事件；分别有46%和49%的患者报告了至少1个3级或更高级别的治疗相关的紧急不良事件。其中最常见的3级和4级不良事件是贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，在两组患者中的发生率类似。其中肺炎是发生率＞2%的唯一严重不良反应事件（其中皮下组为3%，静脉组为4%）。另外，皮下组有1例患者因治疗相关的中性粒细胞减少症伴发热死亡，而静脉组有2例患者死于败血症、1例患者死于乙型肝炎病毒再活化、1例患者死于耶氏肺孢子菌肺炎。（详见表3）。

表3 皮下及静脉注射Dara患者的不良反应事件发生情况

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6. 皮下及静脉注射Dara组患者的满意度调查情况

两个治疗组患者在整个给药过程中改良癌症治疗满意度问卷（CTSQ）的完成率均很高（>88%）。皮下组患者的“治疗满意度”平均得分始终高于静脉组患者（图4）。

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图4 皮下及静脉注射Dara组患者改良癌症治疗满意度问卷的平均分

研究结论

该研究中患者被随机分配皮下组n=263，静脉组n=259。中位随访7.5个月（IQR 6.5~9.3），患者的ORR和Dara的Ctrough符合预定义的非劣效性标准。其中皮下及静脉组患者中ORR分别为41%和37%，无显著差异。皮下组和静脉组的Dara最大Ctrough为593μg/ml vs 522μg/ml，也无明显差异。但皮下组患者耐受性良好，其输液相关反应的发生率明显低于静脉组患者。另外，皮下组患者具有更高的CTSQ平均得分。

该研究结果显示，皮下注射Dara组患者在疗效和药代动力学方面均不劣于静脉注射Dara组患者，且皮下注射Dara在 R/R MM患者中具有更好的安全性。

参考文献

Mateos Maria-Victoria,Nahi Hareth,Legiec Wojciech et al. Subcutaneous versus intravenous daratumumab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (COLUMBA): a multicentre, open-label, non-inferiority, randomised, phase 3 trial.[J] .Lancet Haematol, 2020, 7: e370-e380.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Flora