长春瑞滨联合顺铂是目前非小细胞肺癌（NSCLC）的标准辅助治疗方案，而培美曲塞在多项随机对照研究中被证实其对于转移性非鳞NSCLC疗效优于其他化疗药物。尽管在临床实践中，培美曲塞已经成为非鳞NSCLC的首选方案，但其在辅助治疗中的地位尚不清楚。最近，日本学者开展了一项多中心的随机对照研究，头对头比较培美曲塞与长春瑞滨在Ⅱ-Ⅲ期非鳞NSCLC辅助含铂治疗中的疗效和耐受性，结果发表在近期的《临床肿瘤学杂志》（JCO）上。
研究背景
以顺铂为基础的辅助化疗可使非小细胞肺癌（NSCLC）患者获得5.4%的5年绝对生存获益。LACE研究（肺癌辅助性顺铂治疗评价试验）亚组分析显示在与顺铂联合治疗的各种药物中，只有长春瑞滨显著延长生存，并因此奠定了长春瑞滨联合顺铂的标准辅助化疗地位。在转移性非鳞NSCLC中，多项随机对照研究已经证实培美曲塞相较于吉西他滨或多西他赛能显著延长生存期，但其在辅助化疗中能否超越长春瑞滨，尚未有明确的答案。基于此，日本学者进行了一项随机对照Ⅲ期临床研究（JIPANG），以评价培美曲塞联合顺铂对比长春瑞滨联合顺铂作为Ⅱ-Ⅲ期非鳞NSCLC患者辅助化疗的疗效。
方法
这项研究纳入了非鳞NSCLC患者，入组前3～8周内接受了肺叶切除或全肺切除并清扫受累的N2淋巴结。其他纳入标准包括：年龄20～75岁，组织学证实Ⅱ期或ⅢA期非鳞NSCLC (UICC TNM分期，第7版)，有EGFR基因突变结果，ECOG为0或1分，血液学和器官功能良好。根据WHO 2003年的分类，非鳞NSCLC定义为腺癌、大细胞癌 (不包括大细胞神经内分泌癌) 和腺鳞癌。关键的排除标准包括：术后并发症 (如感染、呼吸衰竭)、胸部CT提示间质性肺炎、妊娠和其他严重合并症。接受新辅助化疗或计划接受EGFR-TKI的患者也被排除在这项研究之外。受试者随机1:1 分配接受培美曲塞(500mg/m2，day1)/顺铂(75mg/m2，day1)或长春瑞滨(25mg/m2, days1和8)/顺铂(80 mg/m2, day1)，每3周重复一次，总共4个周期。
本研究的主要研究终点为无复发生存期（RFS，从随机到局部或远处复发或任何原因引起的死亡的时间，以先发生者为准）。次要终点包括治疗完成率和毒副反应评估（NCI CTCAE第4版）。分层因素包括性别、年龄、病理分期、EGFR 突变状态和研究机构。为了证实培美曲塞/顺铂对比长春瑞滨/顺铂的优效性，既定的样本量为800 例。
研究结果
共804例患者参与随机，其中784例可以进行疗效分析，培美曲塞/顺铂组和长春瑞滨/顺铂组分别为389 和395 例。（图1）
图1.随机分组
两组患者基线特征基本相似。中位年龄分别为65/64岁；ⅢA期患者分别占52%/52%；腺癌分别占96%/96%；EGFR 突变患者比例分别为24%/25%。（表1）。
表1.患者基线特征
在中位随访45.2 个月后，培美曲塞/顺铂组的mRFS为38.9个月；长春瑞滨/顺铂组为37.3 个月，HR=0.98 (95% CI, 0.81-1.20) ；2年和3年无复发生存率在两组间无显著差异：长春瑞滨/顺铂组 vs 培美曲塞/顺铂组，2年无复发生存率分别为60.7% vs 58.3%，3年无复发生存率分别为50.2% vs 51.1%。（图2）
图2.无复发生存率与总生存率
根据EGFR 突变状态进行分析，EGFR 突变和未突变患者中，两组对比的HR分别为1.38 (95% CI, 0.95-1.99)和0.87 (95% CI, 0.69-1.09)，交互检验P= 0.046。
图3.无复发生存亚组分析
在EGFR野生型患者中，培美曲塞/顺铂组较长春瑞滨/顺铂组有更长的中位无复发生存期（65.2 vs 39.9个月），而在EGFR突变型患者中则正好相反（长春瑞滨/顺铂组30.4 vs 培美曲塞/顺铂组24.1个月），但差异均无统计学意义（HR=0.87；HR=1.38）。（图4）
图4.EGFR野生型/突变型的无复发生存率
3～4 度不良事件的发生率两组分别为：粒缺性发热0.3%vs11.6% 、中性粒细胞减少22.7%vs81.1%，贫血2.8%vs9.3%；任意级别脱发发生率分别为12.8%vs30.1%。每组分别观察到1 例治疗相关性死亡。治疗完成率两组分别为87.9%和72.7% （P<0.001）。（表2）
表2.不良反应事件
讨论
JIPAN研究是首个头对头比较NSCLC含铂辅助化疗方案的随机对照Ⅲ期临床试验。该研究证实，培美曲塞联合/顺铂在改善非鳞NSCLC根治性术后无复发生存期方面未能超越长春瑞滨联合顺铂方案。此结果与近期一项大型随机对照Ⅲ期试验（ECOG 1050）的亚组分析结果相似，即4种含铂化疗方案(包括培美曲塞+顺铂)之间无任何有意义的差异。
迄今为止，已有2项评估培美曲塞联合顺铂辅助化疗的随机Ⅱ期研究报道。TREAT研究中，4周期的培美曲塞联合顺铂的可行性(95.5%)优于长春瑞滨联合顺铂方案(75.4%，P=0.001)。在为期3年的随访中，两组之间的疗效没有显著差异。另一项随机Ⅱ期研究中，培美曲塞联合顺铂作为辅助化疗的可行性（59.4%）优于联合卡铂（50%）。这些结果表明，培美曲塞联合顺铂作为辅助治疗是可行的。在目前的JIPAN研究中，长春瑞滨联合顺铂比培美曲塞联合顺铂更常见包括粒细胞缺乏性发热、中性粒细胞缺乏和贫血在内的3-4级毒性反应。而与长春瑞滨联合顺铂组相比，培美曲塞联合顺铂组4个疗程的完成率也更高。尽管缺乏生活质量评估，培美曲塞联合顺铂辅助化疗在本研究中被证实毒性更低和完成率更高。
目前，评价PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC术后辅助治疗的Ⅲ期研究正在进行，本研究结果可能支持培美曲塞联合顺铂作为辅助化疗在非鳞NSCLC患者中的应用。原第7版的ⅡA期在第8版TNM分期中被重新分为ⅡB期，因此，本研究结果可能对新版分期的ⅡB-ⅢA期非鳞NSCLC患者直接有用。
尽管总生存数据尚不成熟，但在本研究中，2种含铂化疗方案的无复发生存期没有显著差异。完全切除的NSCLC的预后在ECOG 1505研究中被证明比既往评估含铂辅助化疗的Ⅲ期研究要好。一项基于日本肺癌登记数据库的研究表明，在过去的10年中，特定分期肺癌预后有所改善。此外，一些日本的Ⅱ期临床试验显示，Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者接受辅助化疗的5年总生存率可高达70%。这些结果可能得益于诊断和外科技术的发展和NSCLC化疗效果的提高，包括分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂的应用。因此，在目前的研究中，将主要终点从总生存期改为无复发生存期是可以接受的。
在以EGFR突变状态为变量的亚组分析中，长春瑞滨联合顺铂治疗组的无复发生存期比培美曲塞联合顺铂治疗组的患者好。而在EGFR野生型患者中，培美曲塞联合顺铂组的无复发生存期更好。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药物，可抑制叶酸代谢途径中的3种酶，其疗效可能受到驱动基因状态的影响，例如，培美曲塞的疗效在ALK阳性的NSCLC患者中可能更佳。同样，EGFR突变状态可能影响化疗药物的效果，即使在已切除的NSCLC患者中亦是如此。先前的一项研究表明，EGFR突变状态可影响优福定（一种将氟尿嘧啶前体药物和尿嘧啶结合在一起的抗代谢药物）在肺腺癌术后辅助化疗中的临床效果。另一项体外研究表明， EGFR突变型细胞较野生型细胞对氟尿嘧啶的敏感性更低。本研究结果同样表明EGFR突变状态可能影响非鳞NSCLC患者辅助化疗的疗效。
结论
尽管JIPAN研究未能显示培美曲塞联合顺铂在无复发生存期方面的优越性，但毒副反应偏向于这种方案。因此，培美曲塞联合顺铂可作为非鳞NSCLC患者术后辅助化疗的一种选择。对于非鳞NSCLC切除术后辅助化疗，最佳的含铂化疗方案仍不明确。
Kenmotsu H, Yamamoto N, Yamanaka T, et al. Randomized Phase Ⅲ Study of Pemetrexed Plus Cisplatin Versus Vinorelbine Plus Cisplatin for Completely Resected Stage Ⅱ to ⅢA Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020;38(19):2187-2196. doi:10.1200/JCO.19.02674.
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