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杨衿记教授：原发性/继发性MET通路异常最新诊疗策略

2021年04月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

本次美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域首次设置了临床科学研讨会专场——MET Mutations: The Meat of the Matter，而且出现了诸多MET通路相关的研究进展。MET通路的研究似乎已经到达成果爆发期，这些最新研究进展对于现有的临床工作具有哪些指导意义？【肿瘤资讯】邀请到广东省人民医院杨衿记教授为大家进行解读。

杨衿记

肿瘤学博士、主任医师、博士生导师

广东省人民医院肿瘤中心党总支书记/主任、肿瘤中心肺一科主任
广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学学会（CSCO）理事
曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学早期临床试验。
主攻肺癌MDT与精准治疗。在研国家自然科学基金面上项目1项（主持人）、在研国家科技部慢病重大项目子课题1项（负责人）。研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、IO治疗的精准化。近几年来以第一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文20篇，最高IF2017：21.466。以共同完成人获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各2次。2018年度“广东好医生”。

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MET通路异常需严格明确异常类型，MET 14外显子跳跃突变和获得性MET扩增方面有所突破

杨衿记教授：尽管受疫情影响，今年的ASCO大会改以线上举行，但肺癌精准治疗领域依然不乏突破性的研究进展，例如MET通路异常方面。众所周知，EGFR、ALK是肺癌中最经典的两个驱动基因，而MET通路异常不同于它们的突变形式，包括MET过表达、MET扩增、MET 14外显子跳跃突变以及MET融合这4个类型。通过多年的探索，我们逐渐了解MET通路异常与肺癌的关系，第一，原发性MET通路异常可以作为肺癌的驱动基因；第二，EGFR-TKI治疗后，获得性MET扩增可导致耐药，精准治疗MET扩增可克服耐药。这两方面的突破，让我们看到今年ASCO大会上报道了很多MET通路的里程碑式研究。

在我国，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头进行的一项Ⅱ期单臂临床研究（NCT02897479），采用沃利替尼治疗明确诊断伴有MET 14外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌（PSC）和其他NSCLC患者，取得了非常不错的疗效。国外的研究结果来看，Tepotinib作为特异性的MET抑制剂，其治疗经二代测序（NGS）确定的MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者也取得了较好的效果，研究成果已经同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。这是MET通路异常作为肺癌驱动基因的精准治疗研究进展。对于EGFR-TKI耐药后的MET扩增，最经典的是EGFR-TKI联合MET-TKI治疗，相关研究陆续在去年和今年发表，比如沃利替尼联合三代EGFR-TKI的TATTON研究、Tepotinib联合一代EGFR-TKI等。不论是Ⅱ期单臂临床研究抑或是与标准的含铂双药方案对比的研究，均取得令人欣喜的效果。

未来，无论原发性MET通路异常，还是MET扩增引起的继发性耐药，作为医生都应该对MET通路异常进行严格定义、明确异常类型，才能让患者更好的接受精准的靶向治疗，实现MET通路精准治疗的突破。

我国原创MET抑制剂治疗MET 14外显子跳跃突变研究获得国际认可

杨衿记教授：陆舜教授所领导的全国多中心研究（NCT02897479），主要从两个层面考虑设计。第一，MET 14外显子跳跃突变在东西方人群中的发生率可能存在不同，早期研究报道我国NSCLC患者中其发生率仅为1%，国外可能高一些，但是其发生率到底有没有种族差异，仍缺乏更大规模数据的严格对比。总体印象中，MET 14外显子跳跃突变在我国人群中的发生率偏低，的确在入组时也出现了困难，因此我们采取“人海战术”，多中心提供病例入组。第二，既往国际上的研究显示，NSCLC患者群体中有一类独特的PSC，PSC患者的MET 14外显子跳跃突变率更高，特别是在《临床肿瘤学杂志》（JCO）所发表的研究中显示，大约有28%的PSC患者具备MET 14外显子跳跃突变。因此，陆舜教授就在此人群中入组了更多的MET 14外显子跳跃突变患者。在纳入了PSC患者的基础上，通过基因检测、NGS等技术，将所有具备MET 14外显子跳跃突变的其他NSCLC患者均纳入到研究中，加快了入组速度。如此，研究结果顺利地在2019年AACR上进行报道,2020年又在ASCO大会上进行了更新。在MET领域，中国学者也发挥了领头羊的作用，研究获得国际认可，这是非常了不起的进步。

原发性/继发性MET通路异常，治疗策略各不同，中国研究未来可期

杨衿记教授：MET基因异常分为原发性和继发性两大类，治疗策略存在区别。原发性的包括MET扩增、MET 14外显子跳跃突变；继发性的则是在EGFR突变患者使用EGFR-TKI治疗后，出现了获得性耐药。

对于原发性MET基因异常比如MET 14外显子跳跃突变，在没有特异性TKI治疗的情况下，患者的死亡风险比无MET 14外显子跳跃突变的患者更高。这提示医务工作者，在腺癌、吸烟以及PSC等高危患者中进行MET检测，尽早发现MET 14外显子跳跃突变和使用MET-TKI，可以取得较好的疗效，从而降低患者死亡风险。陆舜教授的研究，为国人使用MET-TKI提供了宝贵的经验。未来对于原发性驱动基因的检测，可能需要采取NGS检测多个驱动基因位点，发现有异常再采取FISH或免疫组化进行检测。目前有多种MET-TKI正在研发中，包括特异性MET-TKI沃利替尼、Capmatinib、Tepotinib，孰优孰劣目前还缺乏头对头比较的研究，更多是从各个TKI制剂的特异性、对脑转移的控制率、安全性等方面进行比较。

对于继发性MET扩增，在三代EGFR-TKI问世前我们就探索了使用吉非替尼、厄洛替尼等一代EGFR-TKI，联合MET-TKI同时阻断EGFR和MET两条通路，希望克服耐药，取得更好的疗效。目前三代EGFR-TKI已问世，且对T790M突变也有较好疗效，基于此，我们需要对患者进行细分。如果患者使用一、二代EGFR-TKI耐药，没有出现T790M突变，则使用一、二代药物联合MET-TKI即可；如果患者同时存在T790M突变，此时可以使用三代EGFR-TKI联合MET-TKI，可以取得60%以上的有效率。因此，在分析获得性耐药问题中，需要将患者是否存在T790M突变作为人群细分的标准。同时，三代EGFR-TKI相比一代安全性更高，未来除了疗效，还需考虑双靶药物联合治疗对于PS评分相对较差的患者的安全性问题。除此之外，MET扩增后若存在其他基因异常，则问题更加复杂。是否仍然联合使用MET-TKI，使用之后疗效如何？这些都需要根据后续肿瘤基因型的改变，甚至组织表型的改变，进行进一步的研究。

目前，三代EGFR-TKI的一线治疗适应证在国内外均得到获批，使用三代EGFR-TKI进行一线治疗出现耐药后，耐药机制中仍有MET扩增。一项回顾性研究报道，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测发现，三代EGFR-TKI一线治疗后约有15%的患者出现MET扩增，此时可以使用三代EGFR-TKI联合MET-TKI。

对于继发性MET扩增所引起的耐药，除了Tepotinib与含铂双药化疗进行了对比研究之外，还没有其他MET-TKI与标准化疗对比的随机对照临床研究（RCT）。未来是否一定需要RCT研究？还需要从统计学要求以及循证医学的证据角度考量。对于未来研究所入组的患者，一定要严格把控和筛选，如果选择的患者不够精准，可能在疗效、安全性以及卫生经济学等方面产生问题。总之，从个人的角度而言，中国患者人群基数大，可选择的药物以及研究中心多，未来中国在原发性/继发性MET通路异常方面的研究，都会有更多大放异彩的地方。

展望未来，MET通路异常检测方法的探索

杨衿记教授：对于MET通路异常的伴随诊断或标准诊断，应该基于临床试验入组时的标准且严格的定义。那么是否有一些替代的或者所谓初筛的检测方法呢？大家往往认为NGS可能更高效、更快速地检测出结果，但是，MET扩增从严格意义上而言，FISH检测是金标准，将FISH检测定义的拷贝数增加或比值，完全应用于NGS似乎并不符合严格的定义。因此，未来我们在FISH金标准的基础上，应该探索相应的NGS检测标准，进行一次性诊断试验，才能符合严格的要求。此外，对于组织样本少或难以取得组织的患者，尚需要更多的数据证实，是否可以通过血液、浆膜腔积液等检测，在一定程度上替代FISH检测，从而让他们也能够接受靶向的精准治疗。目前在这些方面，广东省肺癌研究所也正进行相应探索，但是NGS定义的MET扩增的cutoff值和FISH定义的不太一样，因此，我们未来要进行的工作仍有很多。尽管，在临床试验方面，中国参与和牵头进行了很多MET通路异常方面的研究，但是在驱动基因的发现和转化研究等方面，均是国外的平台和技术成果。因此，转化研究、技术研究还需要同道们的共同努力，以求寻找新的突破口，让更多的肺癌患者能够从精准的靶向治疗中获益。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Alissa

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