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【2020EHA】胡凯主任谈淋巴瘤诊疗新进展

2020年06月29日

来源：高博医学论坛

2020年6月11日~21日，第25届欧洲血液学年会（EHA）首次以线上形式召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都有来自全球100多个国家的10000余名专业人士与会，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。

胡凯

副主任医师

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院血液四科（成人淋巴瘤）十病区主任
副主任医师北京大学医学部博士
擅长：造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤。淋巴瘤及骨髓瘤诊断及治疗。血液恶性肿瘤的免疫治疗。
现任北京市医学会血液委员会青年委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员。第一作者或通信作者发表中英文论文30余篇，参编参译著作5本。

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院克晓燕、胡凯主任团队郭玥潞医生、冯少美医生、郑培浩医生在本次EHA大会汇报了《复发或难治性原发纵膈B细胞淋巴瘤基因突变特点及临床意义》、《人源化CART细胞挽救治疗鼠源CD19 -CART细胞治疗失败的弥漫大B细胞淋巴瘤》、《自体4-1BB-CART细胞在中枢神经系统受累的B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗探索》三项研究成果。本文特邀高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院血液四科（成人淋巴瘤）主任胡凯解读原发纵膈大B细胞淋巴瘤的诊疗现状，并分享团队三项最新研究成就的重要临床意义。

问题一：原发纵膈大B细胞淋巴瘤的临床特点是什么？

胡凯主任：原发纵膈大B细胞淋巴瘤是一个特殊亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤，发病率相对比较低，占整个弥漫大B细胞淋巴瘤的10%左右，是一类发病年龄比较年轻的弥漫大B细胞淋巴瘤，也就是年轻患者相对会比较多一些。由于这个疾病起病于纵膈，纵膈里面有很多大的血管、心脏，还有呼吸道，所以很多症状与这些重要的器官受压迫有关，如压迫气道，很多患者会表现为呼吸困难；压迫血管会导致很多患者产生上肢或颜面水肿；压迫心脏，很多患者会产生休克、甚至晕厥的表现。那除了这些纵膈脏器受压迫的临床表现以外，还有就是淋巴瘤的一些全身症状也可以出现在这类患者身上，如发烧、体重减轻、盗汗。在检查方面，很多患者因这些问题去就诊时，做胸部的X光检查或CT会发现，纵膈的占位还有纵膈里面有大包块，这些是我们最常遇到的患者表现。

问题二：原发纵膈大B细胞淋巴瘤的预后如何？影响因素有哪些？

胡凯主任：原发纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤，在以前认为是一个治疗相对比较困难的亚型，但是随着我们现在治疗技术不断进步，化疗方案的优化，现在原发纵膈大B反而是一种预后相对比较好的类型，在标准规范的化疗情况下，我们现在的五年生存率可以达到90%，甚至是更高。影响原发纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤预后的因素，主要包括患者年龄，还有发病时候肿块的范围和大小，特别是具有巨大包块，预后会相对比较差，还有血液中乳酸脱氢酶水平，乳酸脱氢酶的水平如果很高，预后会相对较差。更重要的是，对现在一线方案的敏感性，经过一线方案化疗能否达到完全缓解，是否能够没有残留，这也是影响预后的很重要的因素。除了刚才所说的这些传统意义上的预后影响因素之外，现在研究发现，在分子机制方面也可能会有一些对预后产生影响的因素，如TP53基因突变等，这些有待进一步研究和探讨。

问题三：原发纵膈大B细胞淋巴瘤应该如何选择化疗方案？

胡凯主任：对于原发纵膈大B细胞淋巴瘤的化疗，我们强调要规范化、标准化地进行。目前研究结果显示，一线最有效的化疗方案是利妥昔单抗联合剂量调整的EPOCH方案，也就是患者经常说的“96小时的化疗方案”。该化疗方案目前是一线治疗。在这种化疗情况下，5年长期生存率可以达到90%。对于复发难治的纵膈大B细胞淋巴瘤，目前尚缺乏统一的二线化疗方案。随着研究的不断进展，我们发现，对于复发难治的纵膈大B淋巴瘤，含有PD-1单抗或CD30单抗的化疗方案，以及一些与特殊靶向药物联合的方案，均有可能产生比较好的疗效。

问题四：哪些原发纵膈大B细胞淋巴瘤患者需要接受免疫治疗？

胡凯主任：正如刚才所说，大部分原发纵膈大B细胞淋巴瘤患者都可以通过标准化疗得到很好的疗效。那么，哪些患者需要采用免疫治疗呢？目前而言，还是主要集中在少数的复发难治纵膈大B细胞淋巴瘤患者中。免疫治疗目前常用的有三个类型：一个是单克隆抗体，部分的纵膈大B细胞淋巴瘤患者会有CD30高表达，所以CD30单抗是可以应用在这类患者中，但其单药的疗效目前而言相对有限。第二是免疫检查点抑制剂，最常用的是PD-1单抗，对于纵膈大B细胞淋巴瘤患者来说，PD-1单抗取得了非常好的疗效，这与患者高表达PD-L1有很大的关系。第三类是CAR-T细胞治疗，针对CD19的CAR-T细胞治疗，现在也有部分临床试验都纳入了纵膈大B细胞淋巴瘤患者，而且也取得了一定的疗效。整体而言，免疫治疗都是应用于复发难治患者的治疗。

问题五：靶向药物治疗在原发纵膈大B细胞淋巴瘤治疗中的地位如何？

胡凯主任：靶向治疗在纵膈大B细胞淋巴瘤的治疗中目前仍处于尝试和探索阶段。随着对发病分子机制的不断认识，我们发现大部分患者主要是有JAK2-STAT6这条通路的异常激活，以及NF-kb这条通路的异常激活。那么，围绕着这两条主要的异常通路，采取相应的靶向药物的治疗，可能在纵膈大B细胞淋巴瘤患者中能够取得一定的疗效。但是，由于这部分患者数量非常少，大规模临床试验的推进相对较慢，所以目前还没有获得具有病例数量的临床试验来支持我们的结果，仍处于探索的阶段。

问题六：本次EHA会议期间，团队以壁报形式报告了复发或难治原发纵膈B细胞淋巴瘤的基因突变特点以及临床意义。研究指出，NGS方法筛查纵膈大B细胞淋巴瘤的基因突变，有助于其诊断和预后评估。您认为该研究对患者具有哪些意义？

胡凯主任：复发难治的原发纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤是一种临床非常少见的类型，我们利用治疗复发难治淋巴瘤的优势收集了近20例的患者，对患者的分子发病特征进行了探索和研究，这对于我们认识这种少见类型的淋巴瘤非常有帮助。其次，从诊断价值方面来说，有时原发纵膈弥漫大B和弥漫大B累及纵膈这两种临床情况鉴别起来非常困难，我们传统主要是一对一，依托于临床特点、发病部位、病理学检查这些来进行鉴别，但有时仍不够准确，甚至有偏误。但引入二代测序分子机制的检查能够有助于更精确地去鉴别这两种不同的疾病，这两种疾病在后期的治疗上也很具差异，因此通过精确鉴别来指导更精确的治疗非常关键。再者，从治疗的角度来说，我们这组患者都是处于复发难治的纵膈大B患者，对一线治疗不敏感。未来的治疗，如何去选择呢？这种分子机制的研究，可以为新的治疗技术（包括靶向治疗、免疫治疗等）如何更好地应用于这些难治患者的治疗，提供很好的指导和依据，从而进一步改善这些患者的预后。

问题七：本次EHA会议期间，团队以壁报形式报告了《人源化CAR-T细胞挽救治疗鼠源CD19-CART细胞治疗失败的弥漫性大B细胞淋巴瘤》。请您介绍一下这项研究以及这项研究的临床意义?

胡凯主任：该研究是针对鼠源CD19 CAR-T治疗失败（疾病进展或无效）的患者，我们采用B细胞相应抗原的人源化CAR-T挽救性治疗的研究。初步研究就发现，这部分患者在人源化CAR-T治疗之后，部分患者取得了一定的疗效。该研究对于如何序贯CAR-T治疗，以及多靶点CAR-T治疗后的患者如何选择治疗时机，以及有效性和安全性的探索，均提供了初步依据，这为后续CAR-T治疗的工作开展提供了很好的借鉴意义。

问题八：本次EHA会议期间，团队以壁报形式报告了《自体4-1-BB CAR-T细胞治疗中枢神经系统受累的B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤》的研究结果，请您介绍一下这项研究以及这项研究的临床意义?

胡凯主任：这种复发难治的中枢神经系统淋巴瘤或骨髓瘤，患者预后非常差，基本上也没有很好的挽救性办法。尽管CAR-T细胞治疗可以进入中枢，控制中枢肿瘤，但由于CAR-T细胞可能会引起严重的中枢系统并发症，导致神经系统毒性，因此这限制了CAR-T技术在中枢神经系统淋巴瘤和骨髓瘤的应用。该项研究针对小部分患者，我们采用了CAR-T之前进行中枢肿瘤的一个通过化疗、靶向化疗来进行控制，对脑脊液里的肿瘤细胞进行清除。同时，我们加强了在CAR-T细胞治疗过程中，对中枢可能出现的中枢神经系统毒性采取预防性措施。通过这样的治疗和预防，包括前期化疗，再桥接CAR-T细胞治疗，这部分患者确实取得了比较好的疗效，中枢病变得到了控制。但因为病例数相对较少，目前只是非常初步的探索，后期需要做更多的工作去探讨如何将CAR-T细胞技术更安全、有效地应用于中枢受累患者的治疗中。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee