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【2020ASCO】褚倩：MET明星通路，异常形式多样，治疗与检测并行

2020年06月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗进展突破不断，而MET通路则成为NSCLC众多靶点中当之无愧的明星通路，在多种异常类型方面都涌现出令人瞩目的研究进展。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）和全国肺癌大会（NLCC）已相继落幕，【肿瘤资讯】独家采访了华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授，就MET通路的异常形式、治疗现状、最新研究进展和未来发展方向进行介绍。

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褚倩

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副秘书长
中国医疗保健国际交流促进会常务理事
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委

MET异常包括14外显子跳跃突变、多倍体、扩增和过表达

褚倩教授：MET是NSCLC中比较有特点的靶点，在NSCLC中的发生率约为1%~3%。MET是一种原癌基因，位于人类7号染色体的长臂，结构分为胞外域、跨膜域以及胞浆内部分。当配体和受体结合后，MET的胞浆内部分可以导致酪氨酸残基的磷酸化，激活下游的多个信号通路，从而引起增殖、迁移、侵袭等改变，促使肿瘤细胞快速生长。临床实践中常见的MET通路的3种异常形式分别是，MET 14外显子跳跃突变、MET的多倍体形式和MET基因拷贝数的扩增。除了上述这3种基因层面的异常之外，临床上还可以见到蛋白层面的异常，也就是MET蛋白过表达。这几种形式的异常都参与了NSCLC的增殖、转移、迁移等过程。

MET 14外显子跳跃突变意义重大，巨大临床需求尚未满足

褚倩教授：虽然MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中的占比只有1%~3%，但是考虑到NSCLC患者的基数庞大，1%~3%还是意味着很多患者其实是有治疗需求的。MET抑制剂可以分为大分子抑制剂和小分子TKI药物，前者包括针对MET的配体肝细胞生长因子（HGF）单抗，以及针对MET的单克隆抗体。而更受人瞩目的还是正在研发或者国外已经上市的小分子TKI药物，包括两大类，第一大类是高选择性Ⅰb类MET抑制剂，比如和记黄埔的沃利替尼、诺华的Capmatinib以及默克的Tepotinib；第二大类是Ⅰa类抑制剂，比如现在国内使用的克唑替尼，以及正在研发的Cabozanix（卡博替尼）等，但对MET抑制能力不如Ⅰb类抑制剂。由于所有的MET抑制剂在中国都没有获批相关适应证，因此临床需求非常巨大，而目前只能采用临床研究的方式给患者用药。例如，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授作为主要研究者（PI）牵头的、针对MET 14外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌（PSC），在后期的扩展研究中进一步把病理类型扩展到其他MET 14外显子跳跃突变NSCLC，入组患者可以使用研究药物沃利替尼。

治疗MET 14外显子跳跃突变数据惊艳，疗效与安全性良好

褚倩教授：在刚刚结束的ASCO大会上，陆舜教授作为PI汇报了沃利替尼用于MET 14外显子跳跃突变的PSC或者其他类型NSCLC的Ⅱ期研究。这项研究纳入的是MET 14外显子跳跃突变的患者，可以既往接受过其他治疗，但是没有接受过MET抑制剂的治疗。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）、总生存期（OS），以及安全性等。从现有的数据看，经过独立委员会（IRC）评估的DCR高达93.4%，这对于小分子MET抑制剂而言是非常令人惊艳的结果。

另外这项研究的设计非常独特。第一，研究纳入的绝大部分患者都是老年患者，Ⅳ期，并且之前都已接受过抗肿瘤治疗。第二，高达24.3%的患者是合并脑转移的患者。这两个特点说明入组的患者都是体力和基线状况相对较差的患者。第三，该研究纳入的PSC患者占比达到了35.7%，而在初治患者中更是高达46.4%（13/28）患者是肺肉瘤样癌（PSC），由于PSC患者在临床实践中是预后不好、非常有治疗难度的一类患者，因此能加入这批人群说明这是一项非常勇敢和自信的研究。沃利替尼除了具有很高DCR之外，ORR也达到49.2%，在除PSC以外其他NSCLC患者的中位PFS更是达到9.7个月，且安全性良好不良事件可控，因此这是一项非常成功的研究。

EGFR-TKI耐药之后的MET扩增，双靶联合是关键

褚倩教授：MET扩增是EGFR-TKI治疗之后的耐药机制之一，特别是奥希替尼用药之后出现的MET扩增作为耐药机制的比例要更高一些（15%~19%）。既往一些研究探索过这类患者的治疗方式，例如沃利替尼的TATTON研究。TATTON研究入组了一线使用过EGFR-TKI进展的患者，根据耐药基因检测的情况，将患者进行随机分组，接受奥希替尼联合沃利替尼的治疗，这项研究的终点是安全性和耐受性，另外也报道了ORR的情况。从报道的数据看，沃利替尼联合奥希替尼双靶用于一/二代EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性合并MET扩增患者，ORR可以达到67%，中位PFS达到11个月，因此这是非常亮眼的一项研究。

除了沃利替尼的数据之外，还有其他高选择性MET抑制剂的研究。例如Capmatinib的一项单臂研究，如果EGFR-TKI耐药患者的MET基因拷贝数≥5，联合使用吉非替尼和Capmatinib可以使肿瘤显著缩小，患者的中位PFS是5.5个月。另一种MET抑制剂Tepotinib联合吉非替尼用于EGFR-TKI耐药后T790M突变阴性合并MET扩增患者的研究显示，双靶治疗的ORR可以达到67%，中位PFS是16.6个月，而化疗组只有4.2个月，这也是非常好的一个数据。基于这些前瞻性研究数据，在临床实践中，我个人如果遇到EGFR-TKI耐药之后出现MET扩增的患者，通常会使用MET抑制剂，至于是否联合EGFR-TKI，需要根据NGS检测结果，如果患者仍具有原有的EGFR敏感突变，同时合并MET扩增，更理想的方案是EGFR-TKI联合MET抑制剂。

不同MET改变，不同检测方法

褚倩教授：临床中最常见的MET基因异常包括两大类，一类是MET拷贝数扩增，一类是MET 14外显子跳跃突变。对于MET扩增，最早的金标准方法是荧光原位杂交（FISH），除此之外还可以使用荧光定量聚合酶链式反应（PCR）的方法。现在由于二代测序（NGS）技术的广泛使用，以DNA为基础的NGS也可以用于MET扩增检测。对于更有特异性的MET 14外显子跳跃突变，目前较常见的检测方法是DNA为基础的NGS，优点在于检测更全面。除了NGS以外，也可以运用传统的逆转录PCR（RT-PCR）的方法进行检测。

未来展望——药物上市，检测跟上

褚倩教授：未来期待随着MET抑制剂的上市，MET通路异常的患者可以有更多的治疗方案。针对原发性MET异常的患者，可以直接使用单靶点MET抑制剂，EGFR-TKI耐药的患者可以结合耐药模式选择单靶点MET抑制剂与EGFR-TKI联合用药。检测方面，现有的NGS基本上可以满足临床的需求，如果想要更准确地筛选出更多获益患者，基于RNA的测序方法非常值得期待，同时也需要专门针对检测方法进行信度和效度的检验来进一步确认这些新方法的可行性。希望随着MET抑制剂的上市和广泛使用，我们会有更多、更好、更可靠、更灵敏的检测方式来检测MET基因异常，这样临床上用药的准确性也会更好。

责任编辑：MJ
排版编辑：Alissa

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