2020年5月29日-31日，在COVID-19的全球流行的形势之下，世界上最大的肿瘤盛美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次以在线会议的形式召开。本次年会上结直肠癌有关的摘要有1篇LBA，结直肠癌章节125篇，其中撤稿6篇，见刊119篇，口头报告9篇，Poster discussion 12篇，现在我们从外科角度来看看2020年ASCO的新进展。
复旦大学附属中山医院结直肠外科副主任
上海结直肠肿瘤微创工程技术研究中心副主任
中国医师协会肛肠外科分会肿瘤转移专业委员会副主任委员中国医师协会结直肠分会noses专委会副主委
中国上海肿瘤防治联盟结直肠癌专业委员会副主任委员
中国医师协会外科学分会大肠癌协会青委副主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠专委会委员
中国医师协会外科学分会机器人协会委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会腹腔镜学组委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会副主任委员
上海市医学会普外科结直肠肛门学组委员
上海医学会靶分子学会青年委员
上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员兼腔镜外科学组秘书
中华结直肠疾病电子杂志编委
直肠癌新辅助治疗进展
今年直肠癌中的进展可以说是最多的，可以看到有3篇（摘要号4006， 4007 和4008）与全程新辅助治疗（TNT） 有关的研究结果。TNT的治疗策略是为了增加依从性，并通过在手术前进行化学疗法来早期治疗微转移性疾病。虽然TNT治疗已成为许多直肠癌治疗机构的治疗标准，但到目前为止，尚无前瞻性数据显示明显的获益，而今年这个3个研究OPRA，PRODIGE 23和RAPIDO的结果不仅影响了直肠癌的新辅助治疗方法，而且还可能将观察和等待（W&W）方法纳入考虑。下面我们来仔细看下这个3个研究的研究设计和结果（表1）。
表1
从研究结果可以看到，TNT治疗从器官保存率，3年无病生存期（DFS）或是病理完全缓解（pCR）率来说都相对于传统的方法有优势，但是TNT治疗模式中，不同的化疗强度，不同放疗模式，手术是否介入，这些因素在直肠癌新辅助治疗中的还需要更多的研究。
辅助化疗进展
IDEA研究今年也报道了总生存（OS）和长期DFS结果，IDEA研究的假设是：与奥沙利铂为基础的辅助化疗方案相比，典型的6个月疗程疗程更短，毒性更小。为了在非劣效性研究中检验这一假设，IDEA研究人员选择了前瞻性汇总来自六个临床试验（TOSCA，SCOT，IDEA FRANCE，ACHIEVE，HORG和CALGB SWOG 80702）的数据。2年前报告的主要终点分析结果显示，CAPOX或FOLFOX 3个月和6个月相比，3年DFS降低了0.9%（HR 1.07，95％CI [1.00-1.15] ）。但是，上限HR置信区间的1/3超出了预定义的1.12的余量，因此无法满足非劣效性的统计假设。
在安全性方面，使用辅助化疗3个月比6个月，无论患者接受CAPOX（15％vs45％; p<0.001）还是FOLFOX（17％vs48％； p<0.001），2～4级神经毒性的发生率要低三倍。随着化疗时间的缩短，3～4级毒性的总发生率也更低。
Sobrero博士在今年口头报道中展示了成熟的IDEA数据，重点是次要终点OS。在随访的6年中，3个月和6个月辅助治疗组的生存曲线重叠，大约83％的患者生存至5年。统计学分析显示，化疗3个月后5年OS较6个月下降0.4％（HR 1.02，95％CI [0.95-1.11] ； p=0.0583）。但是，结果再次未能满足非劣等性的严格假设，因为单面p值超过了0.025阈值，该阈值被设置为可考虑多重性的调整。所以今年IDEA的OS结果告诉了我们对于大部分患者可能3个月的辅助化疗时应该足够了。
图1. IDEA研究 亚组分析——结合治疗方案/危险度的5年OS结果
今年在辅助治疗方面还报道了CALGB/SWOG 80702（摘要号4003）, 先前有研究证明阿司匹林或是COX-2抑制剂可以降低结直肠息肉和癌症的发生风险，所以这个研究是在Ⅲ期结肠癌中，使用化疗联合塞来昔布对比化疗作为辅助治疗的研究。研究一共入组2526名患者，分别接受FOLFOX+塞来昔布或是FOLFOX+安慰剂治疗。塞来昔布治疗的3年DFS率为76.3％，而安慰剂组为73.3％（HR=0.89 [95％CI 0.77-1.04]；P=0.14）。塞来昔布治疗组患者的5年OS率为83.9％，安慰剂组为81.7％（HR=0.87 [95％CI 0.72-1.05]；P=0.14）。可以说在辅助化疗中加入塞来昔布没有明显的改善，同时还有一些阿司匹林为研究药物的类似研究还在进行中，我们等待这些研究的结果。
在可切除肝转移中也有一个探索辅助治疗的研究报道了结果，其为JCOG0603（摘要号4005）研究，该研究在可切除肝转移的患者中比较了肝转移切除术后mFOLFOX6辅助治疗和单纯肝切除的作用。研究共入组300名患者，分别接受术后FOLFOX辅助治疗（CTX）或是单纯手术（S）。CTX组的3年DFS为52.1%，S组为41.5%（HR=0.63，P=0.002），可以说是一个不错的结果。但是OS结果发现CTX组的3年OS为86.6%，S组为92.2%（HR=1.35）。CTX组5年OS为69.5%，S组为83.0%。CTX组复发后中位OS为38.4个月，S组复发后中位OS为87.6个月。Yukihide也给出了几个可能性解释DFS没有转化为OS 的可能，比如：化疗组因为用药使得肝脏复发诊断困难，化疗因为依从性或是AE损害了OS，实验组在复发后未能使用奥沙利铂，辅助化疗的选择效应等，但是这些基本也就是猜想，只能在以后研究中予以考虑验证。
BRAF突变，右侧肿瘤患者外科治疗
对于BRAF突变患者的治疗，今年BEACON研究（摘要号4001）也报道了其生存的更新结果，由于此处是外科视角的更新，所以不再赘述。对于BRAF突变患者，有一篇来自西班牙的报道（摘要号4041），研究回顾了2010年到2018年间在西班牙格雷戈里奥综合大学医院肿瘤内科就诊的晚期结直肠癌患者，手术切除转移病灶对于预后的影响。研究分析了487位患者数据，8.9%的患者患有BRAF突变（n=21），31.8%的患者患者的原发肿瘤位于右侧（n=152）。研究最后发现：自转移灶切除以来的OS，BRAF突变患者为24.83个月，野生型为41.55个月患者（p=0.020）（图2），对于左半结肠患者为43.78个月，右半为34.49个月（P=0.1065）（图3）。作者同时还分别分析了BRAF突变或是右侧结肠未行转移灶切除的患者预后（图4）：BRAF突变患者:接受手术 38.19个月，未接受手术18.52个月，P=0.0435，右侧肿瘤患者：接受手术患者41.51个月，未接受手术患者16.18个月，p＜0.001。
图2. 接受转移病灶切除患者BRAF突变状态
图3. 接受转移病灶切除患者不同肿瘤位置
图4. BRAF，右侧肿瘤是否手术的OS结果
从结果可以明显看到，对于BRAF突变或是右侧肿瘤（较差预后因素）的患者，对于转移病灶的积极处理是会对于临床预后有产生明显的收益。所以对于这类的患者我们要积极的给与治疗，促成转移病灶可以切除这个机会点的发生。
肺转移患者治疗
在转移病灶切除方面，今年还有一篇关于肺转移切除的Poster（摘要号4034），因为缺乏支持mCRC患者肺转移切除的高质量证据，并且 PulMiCC(NCT01106261）由于入组不佳，该试验最近已停止。作者回顾性分析了1985年1月至2019年12月间在Porto Alegre医院接受过肺转移根治性治疗的mCRC患者。研究共分析了58名患者数据，发现中位无进展生存（PFS）为14个月（95% CI 10.4-17.5），中位OS为58个月（95% CI 33.5-82.4），5年OS 率为49.8%（95% CI 33.5-64.0）。这也告诉了我们对于肺转移患者的积极治疗也是对临床预后有着非常积极意义的（图5）。
图5
在生物学标记物方面，有一个ctDNA 检测Ⅰ-Ⅲ 期 CRC 患者的微小残留病灶、辅助治疗反应，并识别高复发风险患者的研究（摘要号4009），这是一个前瞻多中心队列研究，招募了被诊断为切除的Ⅰ-Ⅲ期CRC的患者（n=193）。在各个时间点收集血浆样本（n=1052），中位数随访21.6个月（4.6-38.5个月）。研究结果发现90％（n=166/185）的患者术前检测到ctDNA。 在152例患者中评估术后辅助化疗之前的ctDNA状态，其中9.2％（14/152）被确定为MRD阳性，这14名患者中78.5％（11/14）最终复发。相反，只有10.1％（14/138）MRD阴性病例复发（HR 16.53; 95% CI: 7.19-38.02; p＜0.001）。在多变量分析显示，ctDNA状态是唯一的重要预后指与RFS相关的因素（HR 53.19，95％CI：18.87-149.90; p＜0.001）。术后ctDNA分析检测出患者具有高复发风险，特异性接近100％。早期发现MRD ctDNA的监测可以指导治疗决策。
三药联合在转化治疗中的应用
最后我还想说一下AIO CELIM2研究（摘要号4024），如前所述，结直肠癌转移灶可经肿瘤退缩后切除带来更长的OS。RAS野生型患者，双药化疗联合抗EGFR抗体带来高客观缓解率（ORR），此研究探索了三药化疗联合西妥昔单抗或是贝伐珠单抗在初始不可切除的肝转移患者中的作用。研究根据基因状态，RAS野生型患者分别接受西妥昔单抗/FOLFOXIRI或是西妥昔单抗/FOLFIRI治疗，RAS突变患者接受贝伐珠单抗/FOLFOXIRI或是FOLFOLXIRI，研究一共入组92名患者。可以看到西妥昔单抗/FOLFOXIRI有最高的ORR，86%（95% CI 67-96%）和最长的中位OS，达到55个月。所以对于肝转移RAS野生型患者来说，三药联合西妥昔单抗是首先需要被考虑的方案。
总体来说今年ASCO的内容中外科方面的进展主要还是因为多学科进展而改变的直肠癌治疗TNT模式的进展，大多数患者辅助治疗时间的可以缩短至3个月，COX-2抑制剂在辅助治疗中虽然没有阳性结果，但是也值得我们等待阿司匹林的类似研究结果，BRAF或是右侧结肠癌患者应该积极创造转移灶手术的条件，让患者有更好的临床预后，肺转移患者虽然高级别证据较少，但是还是应该予以积极的肺部转移病灶切除，术后ctDNA的检查可能可以联合影像学检查，作为术后的高危患者识别和随访方法，肝脏转移患者可以接受三药联合靶向药物，其中RAS 野生型患者接受三药联合西妥昔单抗有着极高的ORR和OS。另外ASCO内容很多，此处也是挑选了笔者感兴趣几个研究展开讨论，旨在抛砖引玉，希望大家可以在ASCO中发现问题，解答问题，以指导临床实践。
排版编辑：Hannah
苏公网安备32059002004080号
