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ESMO Open真实世界研究：STK11和KEAP1基因突变是非鳞非小细胞肺癌预后的预测因子

2020年06月18日

作者：陈子盛，副主任医师/博后，广州医科大学附属第六医院呼吸内科

来源：肿瘤资讯

STK11和KEAP1突变功能失活在非鳞非小细胞肺癌（NSQ-NSCLC）占有较高比例，既往研究表明STK11和KEAP1突变均可作为免疫检查点抑制剂（ICB）应答预判指标，该大样本回顾性研究首次表明STK11和KEAP1突变可作为包括ICB在内的多种治疗对NSQ-NSCLC治疗预后判断指标。

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背景介绍

正常人生理情况下KEAP1与NRF2在细胞质中结合，处于未激活状态，蛋白酶与KEAP1结合，介导NRF2泛素化降解，使所有类型细胞的NRF2蛋白维持在低水平状态。肿瘤中，KEAP1突变功能失活，不能绑定控制NRF2，NRF2得以入核并增强转录活性，癌细胞抗氧化和外排泵活性均增加，且发生代谢重编程^[1]。STK11突变功能失活与“冷肿瘤”微环境及免疫逃逸有关，是NSQ-NSCLC对 ICB治疗的耐药机制之一^[2]。2014年TCGA-肺腺癌（LUAD）队列研究表明，STK11和KEAP1在LUAD体细胞突变频率并列第3，均为17%^[3]。STK11和KEAP1在NSQ-NSCLC中与免疫检查点阻断剂（ICB）反应不良有关。然而，先前的研究缺乏准确确定生物标记物预测性质所需的非-ICB治疗对照。

STK11和KEAP1突变不能使rwPFS和OS从ICB治疗中获益

研究通过回顾性分析了来自Flatiron Health数据库，诊断为ⅢB、ⅢC、ⅣA或ⅣB期NSQ-NSCLC真实世界队列数据（采用Foundation Medicine基因测序）。该队列纳入2276例NSQ-NSCLC患者，包括一线接受PD-1/PD-L1治疗574例。不管在ICB组还是铂类基础化疗方案，STK11和KEAP1突变均与真实世界无疾病进展生存时间（rwPFS）缩短相关，而STK11+KEAP1双突变会加剧该趋势。森林图提示，STK11和KEAP1单突变不能使rwPFS从ICB治疗中获益，而双突变提示可从ICB治疗获益（HR=0.84，95%CI 0.48-1.47），但rwPFS却最差（图1）。

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图1.STK11和KEAP1体细胞突变对rwPFS的影响

同理，STK11和KEAP1突变均与ICB治疗总生存时间（OS）下降有关，而STK11+KEAP1双突变会加剧该趋势。森林图提示，STK11和KEAP1单突变不能使OS从ICB治疗中获益，而双突变提示可从ICB治疗获益（HR=0.84，95%CI 0.48-1.47），但OS却最差（图2）。

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图2. STK11和KEAP1体细胞突变对OS的影响

STK11和KEAP1突变可作为ICB对NSQ-NSCLC的治疗预后判断指标

既往的研究表明STK11和KEAP1可作为ICB应答预判指标，比如STK11+KRAS对ICB应答率为7.4%^[4]，但至今缺乏大样本比较STK11和KEAP1突变对ICB应答以及预后的研究，而该研究弥补了该缺项，即首次表明STK11和KEAP1突变可作为ICB对NSQ-NSCLC的治疗预后判断指标。当然，该研究也存在局限性，包括回顾性观察研究，结论不能等同于前瞻性随机临床试验。在临床中，对接受ICB治疗的NSQ-NSCLC，应该关注STK11和KEAP1突变状态，同时也需要更多临床研究来解答该分子表型及其他伴随突变在ICB中的应用价值。

参考文献

[1]Nadal E, Palmero R, Muñoz-Pinedo C. Mutations in the Antioxidant KEAP1/NRF2 Pathway Define an Aggressive Subset of NSCLC Resistant to Conventional Treatments. Journal of Thoracic Oncology 2019, 14(11): 1881-1883.

[2]Koyama S, Akbay EA, Li YY, Aref AR, Skoulidis F, Herter-Sprie GS, Buczkowski KA, Liu Y, Awad MM, Denning WL. STK11/LKB1 deficiency promotes neutrophil recruitment and proinflammatory cytokine production to suppress T-cell activity in the lung tumor microenvironment. Cancer research 2016, 76(5): 999-1008.

[3]Network CGAR. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 2014, 511(7511): 543-550.

[4]Skoulidis F, Goldberg ME, Greenawalt DM, et al. Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery 2018, 8(7): 822-835.

研究来源：Papillon-Cavanagh S,Doshi P,Dobrin R, et al.STK11 and KEAP1 mutations as prognostic biomarkers in an observational real-world lung adenocarcinoma cohort.ESMO Open 2020 Apr;5(2) .

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Jelly