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【2020EHA大咖谈】吴德沛教授：Ivosidenib单药治疗IDH1突变的R/R AML疗效令人鼓舞，CR率达24%

2020年06月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

受新冠疫情影响，2020年第25届欧洲血液学年会（EHA）首次以线上形式于6月11日-6月21日召开。EHA年会是欧洲血液学领域规模最大的国际性会议，也是全球血液学领域首屈一指的学术会议，汇集了全球顶尖的血液学专家，共同探讨血液学领域的最新进展。急性髓系白血病（AML）作为发病率较高的恶性血液病，患者往往预后较差，特别是复发/难治的AML（R/R AML）患者。如何获得再缓解再桥接异基因造血细胞移植来延长此部分患者的总体生存（OS）是目前的研究热点。本次EHA年会期间，美国MD Anderson癌症中心Courtney D DiNardo博士及他的同事报道了在伴IDH1突变的R/R AML患者中，IDH1抑制剂ivosidenib单药治疗以及桥接异基因造血细胞移植的患者有效性和生存情况。【肿瘤资讯】特邀苏州大学附属第一医院的吴德沛教授对该研究进行了精彩点评。

吴德沛

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任
苏州大学附属第一医院大内科教研室主任
江苏省血液研究所副所长
苏州大学造血干细胞移植研究所所长
中华医学会血液学分会第十一届委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
江苏省医学会内科学分会主任委员
首届中国名医联盟理事
第十八届吴杨奖获奖者
全国政协委员

IDH1突变抑制剂ivosidenib（IVO）桥接异基因造血细胞移植治疗伴IDH1突变的复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者

标题：IVOSIDENIB (IVO) PRIOR TO HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANT FOR PATIENTS WITH IDH1-MUTANT RELAPSED OR REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA (R/R AML)

摘要号：EHA EP577

e-Poster展出时间: 6月12日08：30-10月15日

研究背景

异基因造血细胞移植（HCT）为R/R AML患者提供了一个潜在的治愈机会。移植前缓解状态是移植后长期生存的主要影响因素，目前患者多采用挽救性再诱导化疗争取缓解。然而，老年和/或前期接受过多线治疗的患者常常不能耐受挽救性的强化化疗以获得HCT前疾病的充分控制。约6%～10%的AML患者中可检测到异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变。该突变可导致2-羟戊二酸（2-HG）产生，可通过靶向抑制突变的IDH1来抑制2-HG的产生，从而恢复细胞分化。IVO是一款高效、靶向IDH1突变（mIDH1）的口服药物，被FDA批准用于治疗经FDA获批的检测法检出的携带IDH1突变的年龄≥75岁或因合并症而不能耐受强化诱导化疗的初治成人AML患者以及R/R AML患者。

研究目的

在AG120-C-001 I期临床研究中，评估18例IVO治疗有效且桥接HCT的伴mIDH1的R/R AML患者的疗效。

研究方法

NCT02074839为一项多中心、开放标签、剂量爬坡和扩展试验，纳入对象为≥18岁伴mIDH1的进展性血液肿瘤患者。此次主要报道了对IVO治疗有效且后续桥接HCT的该部分患者的预后。在剂量爬坡组，患者口服单药IVO（剂量范围200～1200mg/天），28天为一个周期。剂量扩展组，患者口服单药IVO 500mg/天。对IVO有充分治疗反应且满足行移植的其他条件的R/R AML患者可在IVO停药后桥接HCT。分析指标包括患者基线特征、治疗反应、基线共突变基因（血液恶性肿瘤的二代测序技术）和骨髓单个核细胞中mIDH1变异等位基因频率（VAF）（BEAMing 数字PCR技术; mIDH1的检测下限0.02%～0.04％）。研究数据截点为2018年11月2日。

研究结果

在179例接受IVO 500mg QD治疗的R/R AML患者中，共18例患者接受了HCT桥接治疗，该部分患者中位年龄为61.5（36～68）岁，55.6%为男性，16.7%为继发性AML，16.7%接受过3种及以上治疗，11.1%此前接受过HCT。HCT前IVO治疗的中位持续时间为3.9（2.1～15.2）个月，179例接受IVO治疗患者中，43例最佳反应达CR。接受HCT的18例患者中，HCT前最佳及末次评估疾病状态达CR者分别为66.7%和50.0%。最后一次IVO治疗到行HCT的中位时间为13.5（1～50）天。中位随访33.2（3.2～41.9）个月，总的179例患者的中位OS为9.0（7.1～10.2）个月，而HCT组18例患者的中位OS达16.8（9.2-NE）个月（开始IVO治疗起）。HCT组6个月及12个月生存率分别为94.4%和61.1%，HCT后6个月和12个月生存率分别为77.8%和50.0%。HCT后中位RFS为7.3（2.6～NE）个月，HCT后6个月和12个月RFS率分别为58.8%和47.1%。HCT组中，最佳反应达CR的患者中，mIDH1清除率为8.3%。

研究结论

对于不适合行挽救性强化化疗的mIDH1 R/R AML患者，IVO单药是该类患者行HCT前再次诱导缓解的潜在方案，移植后生存令人鼓舞。未来仍需进一步探索IVO单药或联合挽救治疗方案桥接HCT在mIDH1 R/R AML患者中的价值。HCT前mIDH1的清除可能不是移植成功的先决条件。

临床试验信息： (NCT02074839)

吴德沛教授点评

IDH1突变在AML患者中的发生率约为6%～10%，在正常染色体核型AML（NK-AML）患者中的发生率可高达8%～16%^[1]。报道显示，在低危和中危组NK-AML患者中，IDH1突变与不良预后显著相关^[2]。在＜60岁的低危组AML患者中，伴IDH1突变者5年无病生存（DFS）率较IDH1野生型者显著降低^[3]，中危组NK-AML患者中IDH1突变与较差的无事件生存（EFS）和OS显著相关^[2]。

Ivosidenib是首个靶向IDH1突变的口服小分子抑制剂。2018年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）^[4]基于AG120-C-001 R/R AML中的研究结果，批准ivosidenib用于治疗伴IDH1突变的R/R AML成人患者，成为全球首个获批的IDH1抑制剂。次年5月，FDA^[5]根据AG120-C-001 ND AML人群的临床结果扩大了ivosidenib的适应证，批准其用于治疗伴IDH1突变的年龄 ≥ 75岁或因不能耐受强化诱导化疗的初治成人AML患者。R/R AML患者预后差，特别是对于既往多线治疗耐药或复发的患者，可供选择的治疗方案较少，且患者体能状态欠佳，往往不能耐受高强度再诱导治疗。精准治疗时代，基于分子生物学特征选择的靶向药物给药方便、安全性好且疗效确切，是目前和未来R/R AML的治疗趋势。本次EHA报道的I期临床研究表明，IDH1抑制剂ivosidenib单药用于R/R AML患者的挽救治疗，总CR率仍达24%，为不能耐受高强度化疗以及多药耐药的患者创造了移植机会，从而为延长患者生存提供了可能。该I期研究显示，最佳反应达CR的患者OS明显延长，桥接异基因造血细胞移植患者较全部患者中位OS延长达7.8个月。未来仍需扩大样本量进一步探索IDH1抑制剂ivosidenib单药或联合治疗在R/R AML桥接移植治疗中的地位和价值。

据悉，基石药业在2018年6月已和Agios制药公司达成独家合作，推进ivosidenib在我国的临床开发和应用。目前中国参与的ivosidenib相关临床研究有III期AG120-C-009 (AGILE)和I期CS3010-101 (China Bridging) 。其中，AGILE研究是一项全球多中心、双盲、随机分配的安慰剂对照III期试验，旨在评估ivosidenib联合去甲基化药物阿扎胞苷治疗伴IDH1突变且不能够耐受标准化疗的初治AML患者的疗效，主要终点为OS。CS3010-101研究则旨在评估ivosidenib治疗IDH1突变的R/R AML的药代动力学、药效动力学、安全性和临床疗效。我们期待这些研究结果公布，希望能为更多中国AML患者带来临床获益。

参考文献

[1].Patel JP, et al. N Engl J Med, 2012;366:1079-1089.

[2].AbbaS S, et al. Blood, 2010;116:2122-2126.

[3].Marcucci G, et al. J Clin Oncol, 2010;28:2348-2355.

[4].FDA approves ivosidenib for relapsed or refractory acute myeloid leukemia.July 20,2018.fda.gov

[5].FDA approves ivosidenib as first-line treatment for AML with IDH1 mutation. May 2, 2019.fda.gov

责任编辑：Amiee
排版编辑：Raffle

2020年06月28日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

谢谢老师的分享

2020年06月28日

赵建国

南京市高淳人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享

2020年06月27日

郭飞

丰城矿务局总医院 | 外科

本文分析不错，值得学习并分享一下