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王启鸣教授：一线达可替尼为EGFR突变阳性NSCLC患者带来更为全面的临床获益

2020年06月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年5月，第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）达可替尼在中国获批用于EGFR基因敏感突变（19号外显子缺失突变或21号外显子L858R 突变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。在达可替尼上市1周年之际，【肿瘤资讯】有幸邀请到河南省肿瘤医院肿瘤内科的王启鸣教授，介绍达可替尼的治疗优势，分享临床用药经验。

王启鸣教授

主任医师/教授，博士生导师，博士后合作导师

河南省肿瘤医院大内科副主任，呼吸内科三病区主任

医学博士，美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授

美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员

中原千人计划—中原名医

国家卫计委重点研发计划评审专家

中国抗癌协会青年理事会常务理事

河南省抗癌协会青年理事会首届执行副理事长

中国抗癌协会靶向治疗专委会委员

河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员

河南省卫生计生科技创新型人才领军人才

Cancer、 Annals of Oncology等16个SCI期刊审稿人

《JCO中文版-肺癌专刊》编委

达可替尼一线治疗为EGFR突变阳性NSCLC患者带来更为全面的临床获益

王启鸣教授：第二代EGFR TKI达可替尼用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的主要证据来自于Ⅲ期ARCHER 1050研究。研究结果显示，在整体人群中，相比于第一代的吉非替尼，达可替尼带来了显著的无进展生存期（PFS）获益，中位PFS达到14.7个月（独立评审委员会评估），而对照组吉非替尼为9.2个月（HR=0.59，P＜0.0001）^[1]。同时达可替尼的PFS获益转化为了OS的获益，且随着随访时间的延长，OS获益更加明显。ARCHER 1050研究中，达可替尼组的中位OS达到了34.1个月，而吉非替尼组为27.0个月，达可替尼降低疾病死亡风险达到25%（HR=0.748，双侧P=0.0155）^[2]。

另外值得注意的是，在中国患者中，研究者评估的中位PFS，达可替尼组达到了18.4个月，较吉非替尼组的11.1个月延长了7.3个月，超过了半年的时间，降低了46%的疾病进展或死亡的风险（HR=0.539，P＜0.0001）^[3]。

达可替尼同样为亚洲患者带来了OS的获益。相比于吉非替尼组的29.1个月，达可替尼组延长了8.6个月，中位OS达到37.7个月（HR=0.759，双侧P=0.0457）^[2]。纵观现有的大型临床研究数据，达可替尼是目前唯一一个在亚洲亚组中有OS获益的EGFR TKI。此外，达可替尼对于EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变亚组在PFS和OS上均有获益。整体而言，达可替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC，强效起始，为患者带来了更为全面的获益。

在亚洲和21外显子L858R突变人群的治疗中，达可替尼优势更加明显

王启鸣教授：在过往的临床研究和临床实践中，我们已经观察到EGFR TKI在EGFR不同突变类型中的疗效是有差异的。总体而言，相比于21外显子L858R突变，19外显子缺失突变患者接受EGFR TKI有更好的疗效。随着2019年FLAURA研究OS结果的公布，第三代EGFR TKI奥希替尼，在EGFR不同突变类型中的疗效差异更加明显。相比于第一代的吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼能够为19外显子缺失突变患者带来OS的获益，而21外显子L858R的患者确未有OS的获益（HR=1）^[4]。因此该问题也受到广泛的关注，大家逐渐认识到，对于不同的EGFR突变类型，可能要采取不同的治疗策略。

另一方面，亚裔患者中的EGFR 突变率更高。但是FLAURA研究的OS结果却显示，相比于第一代的吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼并未给亚裔患者带来OS的获益（HR=1）^[3]，一时间引起了广泛的关注。

临床前研究显示，第二代EGFR TKI达可替尼/阿法替尼对19外显子缺失突变和21外显子L858R突变的IC₅₀值更低，提示抑制活性更高^[5]。Ⅲ期ARCHER 1050研究结果显示，除了整体人群的OS获益之外，达可替尼同样可以为亚洲患者带来OS的获益，相比于吉非替尼延长了8.6个月的OS（中位OS：37.7 vs 29.1个月，HR=0.759，双侧P=0.0457）^[2]，是目前唯一一个在亚洲亚组中有OS获益的EGFR TKI。此外，对于19外显子缺失突变和21外显子L858R突变两个亚组，达可替尼在PFS和OS上均有获益，尤其是对于21外显子L858R突变这个比较弱势的群体，达可替尼相比吉非替尼更是延长了9.3个月OS，达到了32.5个月（中位OS：32.5 vs 23.2个月，HR=0.665，双侧P=0.0203）^[3]。

达可替尼上市近1年，临床实践中接受达可替尼治疗的绝大多数患者尚未出现耐药

王启鸣教授：达可替尼于2019年5月份在国内上市，这是对第二代EGFR TKI非常有益的补充，临床医生和患者有了更多用药的选择。达可替尼上市将近1年时间，在临床中，我们观察到应用达可替尼作为一线治疗的患者，绝大多数没有出现耐药，从ARCHER 1050研究中看到，达可替尼一线治疗的中位PFS确实很长。而且患者一旦能够适应，其对达可替尼的耐受性就非常好。

当然，我们在达可替尼的临床应用中，也要做一些准备，比如达可替尼不良反应的管理。达可替尼的主要毒副作用为存在于皮肤黏膜的副作用，例如皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎，以及腹泻。因此，临床医生要学习达可替尼应用的相关知识，做好不良反应的管理，同时还要进行患者教育，指导患者去认识和处理毒副反应。例如在达可替尼初始治疗阶段（第一至第三个月之间），针对口腔黏膜炎、皮肤毒性，临床医生要告诫患者不要晒太阳，同时让皮肤保持湿润。如果出现腹泻，可以应用止泻的药物。通过处理后，患者能够耐受毒副反应，同时信心也得到极大的增强。在3个月之后，患者一旦掌握了对达可替尼毒性的处理，就进入了坦途，绝大多数患者1年之内不太可能会耐药。即使后续出现耐药，患者可能也有更多的机会，能够用到第三代的EGFR TKI来解决耐药，从而给患者带来更长时间的生存获益。总之，选择好患者，给患者做好健康教育，与患者充分沟通好达可替尼的优势和不良反应，这是实现达可替尼在临床更好应用的前提条件。

参考文献

J1.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

2.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

3.Zhou Q,et al.Dacomitinib vs gefitinib forfirst-line（1L）treatment of advanced EGFR+ non-small-cell-lung-cancer（NSCLC）in Chinese patients（ARCHER 1050）[EB/OL].CSCO 2017.

4.Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

5.Sun H,Wu YL.Dacomitinib in non-small-cell lung cancer:a comprehensive review for clinical application[J].Future Oncol,2019,15(23):2769-2777.

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责任编辑：Zack
排版编辑：细胞田