在美国综合癌症网络指南（NCCN）中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗。而 2020年4月，最新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》发布，CDK4/6抑制剂的地位亦全面升级，在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，推荐证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级。正值第十届新视角乳腺癌高峰论坛即将拉开帷幕，【肿瘤资讯】特别邀请到浙江省肿瘤医院的王晓稼教授和河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院的耿翠芝教授就《CSCO 乳腺癌诊疗指南》中关于HR+晚期乳腺癌一线治疗推荐进行解读，并分享2020 ASCO年会HR+/HER2-乳腺癌靶向联合内分泌治疗前沿进展。
王晓稼教授：全面进入I级推荐，CDK4/6抑制剂实至名归
中国科学院大学附属肿瘤院长助理、科教科长、乳腺内科主任，博士、博士生导师、主任医师
国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任
CSCO乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会候任主任委员
浙江省省免疫学会副理事长
浙江省转化医学学会副理事长兼精准医学分会会长等
期待已久的Ⅰ级推荐
王晓稼教授：每年4月，CSCO指南均会进行更新，自2017年第一版《CSCO乳腺癌诊疗指南》发布以来，已更新至第4版。2020年CSCO BC指南更新中，涵盖了很多乳腺癌研究新成果，也收录了很多国内药物数据。CSCO指南一直秉承着结合证据等级和患者可及性进行治疗推荐。CDK4/6抑制剂全面进入HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗推荐确实是期待已久。
早在2018年，CDK4/6抑制剂就已经在国内上市，但尚未进入国家医保目录。2020年CSCO BC指南更新时，专家组也一直在纠结到底是将CDK4/6抑制剂放在Ⅰ级推荐还是Ⅱ级推荐。因为就患者可及性而言，CDK4/6抑制剂如果没有进入医保，每月3万元的治疗费用对于普通患者而言难以负担。但CDK4/6抑制剂的研究数据实在太好，在一线治疗中，其无进展生存期（PFS）已超过2年，并接近3年，而在二线治疗的数据也超过1年。并且CDK4/6抑制剂在各类研究数据中都保持一致性，3个CDK4/6抑制剂的数据也非常一致。很多药物无法媲美。在既往的HR+/HER2晚期乳腺癌治疗中，我们一直都在等待总生存时间（OS）的数据，但一直未能等到。很多研究都需要通过统计学处理，去除可能的不利因素才能获取OS数据，但这毕竟不是真正的研究终点。而现在，CDK4/6抑制剂已经报告患者OS获益数据，这说明我们确实应该要选择这类药物。
在CSCO BC指南中将CDK4/6抑制剂作为Ⅰ级推荐，能够让患者相信这类药物的疗效，并让一些因为经济因素而犹豫不决的患者能够用上这个药物。每年，国家医保都会进行一次谈判，或许在不久的未来，CDK4/6抑制剂就能进入医保目录。因而在今年的CSCO BC指南中将其写入Ⅰ级推荐，对CDK4/6抑制剂也更加公平，也更加尊重研究数据。这是各位专家综合考虑所达成的结果，也是比较合适的结果。
个体化管理，疗效更显著
王晓稼教授： CDK4/6抑制剂其在全球已经上市多年，在国内上市也近2年。因为药物价格因素，很多患者都在无药可用、身体状况很差或是肿瘤非常晚期时才选择使用CDK4/6抑制剂 ，实际上在这种情况下所有的药物疗效都不是很理想，这就导致了在真实世界中疗效似乎并不像临床研究中那么明显。但实际上，若按照指南推荐使用，将CDK4/6抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线、二线治疗，疗效与临床研究数据相近。
此外，在临床实践中，有些患者因为过早降低药物剂量或过早停药对疗效也造成了一定影响。在临床使用中需要重视骨髓抑制对药物使用的影响，即对白细胞降低、血小板降低、贫血等的处理策略需要予以关注。血小板降低和贫血的副作用很少见，但如果不重视，将会导致被迫停药，因而临床上需要对其提早干预。而对白细胞的情况更需关注，因为在CDK4/6抑制剂 用药期间，白细胞的降低表面上与化疗几乎一样，但其特点是患者并无特殊感受，仅在化验检查时看到数量下降。这与化疗导致的白细胞降低所产生的粒缺性发热、疲乏等症状有所区别，即应用CDK4/6抑制剂时患者对白细胞降低的耐受性更好，可以不使用集落细胞刺激因子进行干预。同时，对于晚期乳腺癌患者，临床也需要重视患者的生活质量。
更多展望，来自ASCO的前沿数据
王晓稼教授：今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）线上年会刚刚落下帷幕，在HR+晚期乳腺癌相关研究中，摘要号为1006的BYLieve研究评估了Alpelisib (ALP)联合内分泌治疗（氟维司群或来曲唑）用于HR+/HER2-、PIK3CA突变的经治晚期乳腺癌患者，包括既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者。该研究入组了127例前线治疗为CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗的患者，其中121例中心确认为PIK3CA突变。在中位随访的11.7个月中，主要研究终点6个月PFS率达到了50%以上，这表明了Alpelisib加上氟维司群可以在CDK4/6抑制剂经治患者中间得到比较好的效果。该研究仍在继续进行，我们期待这个研究能为CDK4/6抑制剂耐药后续治疗提供更好的数据。
耿翠芝教授：规范乳腺癌诊疗质控体系，助力提升癌症5年生存率
河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院副院长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会河北省乳腺癌专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常务委员
中华医学会河北省外科分会常务委员
《中华乳腺病杂志》《中华外科杂志》《中国肿瘤临床》编委，《中华全科医师杂志》通讯编委
从事普通外科、肿瘤外科和乳腺外科的工作，2005—2006年在美国德克萨斯大学 M.D Anderson Cancer Center学习，现为全国重点专科——河北医科大学第四医院外科的学术带头人
HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗研究进展
耿翠芝教授：在2020年5月31日召开的ASCO大会上公布了一项HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助内分泌治疗的研究，即ALTERNATE研究。该研究的背景基于既往研究提示对于ER+/HER2-绝经后局部晚期乳腺癌进行新辅助内分泌治疗可有效改善保乳率，以及改良根治术以前内分泌治疗预后指数为零（mPEPI0）的患者在术后不接受辅助化疗仍可获得较好的预后，复发风险也相对较低。ALTERNATE研究旨在探索与阿那曲唑单药相比，氟维司群单药或联合阿那曲唑是否改善内分泌敏感性疾病率（ESDR），同时探索单纯使用阿那曲唑的mPEPI0患者不接受辅助化疗其5年无复发生存（RFS）能否达到95%。
该研究共入组了1362例ER+/HER2-、临床Ⅱ/Ⅲ期的乳腺癌患者，按照1∶1∶1比例随机入组阿那曲唑组、氟维司群组、氟维司群+阿那曲唑联合组，治疗时间为6个月。在开展内分泌治疗前，在治疗的第4周、第12周及接受手术之前的24周分别进行活检以检测Ki-67水平。在第4周或第12周，Ki67＞10%的患者停止按计划进行的内分泌治疗，并更换为化疗，术中mPEPI 0的患者则推荐继续使用内分泌治疗1.5年，然后阿那曲唑使用至5年。研究终点为新辅助治疗期间的ESDR。在排除了63例未进行新辅助治疗的患者，最终剩余1299例患者，其中阿那曲唑组为434例，氟维司群组为431例，阿那曲唑+氟维司群组为434例。42%的患者为淋巴结转移1-3枚，73%可进行保乳手术。研究结果显示，阿那曲唑组、氟维司群组、阿那曲唑+氟维司群组ESDR分别为18.6%、22.7%和20.5%，即与阿那曲单药组相比，氟维司群（P = 0.15）或联合用药(P =0.55)对患者ESDR的未取得显著改善。在完成新辅助内分泌治疗和手术且4周Ki-67 <10%的825名的患者中，阿那曲唑单药组的ESDR和乳腺癌保乳率分别为27.7％和70.3％，氟维司群单药组为29.6％和68.1％，联合组为26.8％和69.9％，各治疗组的Ki-67下降情况未见显著性差异。概而言之，该研究提示氟维司群或阿那曲唑联合氟维司群相比单用阿那曲唑都不能显著提高ER+/HER2-局部晚期乳腺癌的ESDR。
四大举措助力提升癌症5年生存率
耿翠芝教授：在早年，国家对于肿瘤防治确实存在一些乱象，诸如肿瘤防控知识宣传不到位，老百姓不知如何防治肿瘤，对肿瘤筛查认识参差不齐，因而极大制约了肿瘤的诊断率。
而各专业的临床医生对肿瘤的诊疗也各自为战，治疗方案天马行空，诊疗不规范，疗效也参差不齐。自2016年以后，国家制定《“健康中国2030”规划纲要》，积极推进肿瘤防治体系建设，并采取了有效措施，使得肿瘤防治取得了极大的进步。对于肿瘤防治体系建设及提高癌症5年生存率，我有以下四点建议。
第一，普遍提高肿瘤诊治能力，加强肿瘤和相关学科建设。随着国家肿瘤防控体系建设，肿瘤医院在各省各地区相当普遍，并且肿瘤医院中学科分科也更为明确，成立了肺癌治疗中心、乳腺癌治疗中心、上消化道肿瘤治疗中心等，使得相关学科的肿瘤疾病纵向诊治能力提升非常快。学科建设使得人才得到及时培养，肿瘤知识得以普及化，专科优势凸显。
第二，开展肿瘤筛查，提高早诊率。以乳腺癌为例，早期乳腺癌5年生存率和10生存率极高，其中5年生存率几近90%，早期筛查起到关键作用。但在我国，城市地区原位癌诊断仅为13%，农村地区只有3%，相较于美国20%~30%的原位癌比例仍存在很大差距。此外，落实肿瘤诊疗规范和严格执行临床路径非常重要，其既能降低诊疗费用，节约医疗资源，同时也能使疾病得到很好的诊治。在肿瘤规范诊治中，抗肿瘤药物和辅助用药也应有严格的品种规范和数量的限定和要求。
第三，优化肿瘤诊断模式，推崇单病种多学科诊疗。单病种多学科诊疗模式组织了肿瘤相关学科专家，如肿瘤内科、外科、放疗科、病理科、药学、影像科、检验科、核医学等，包括中医在内，多学科联合查房，制定适宜的诊疗方案，可有效提高单病种诊治质量，提高患者生存率，使得患者获益更多。同时，丰富肿瘤诊治内涵，重视疼痛控制，改进服务，加强对肿瘤患者的关心与关爱，也能提高肿瘤患者的整体生存率。
第四，建立科学管理模式，即实行肿瘤防控体系和分级诊疗建设。在三级防控体系中，每个体系均有各自不同的任务。对于基层社区医院，其工作重点应是肿瘤的筛查，以及为肿瘤患者提供慢病医疗服务。二级医院侧重提供常见病治疗，如比较简单的疾病尤其是良性肿瘤的诊治。同时，接受上级医院下沉的康复任务，即作为疑难病症的肿瘤在三级医院诊治后下沉的康复任务。而三级医院则主要负责肿瘤的明确诊断和疑难病症的综合治疗，特别强调多学科合作。科学的管理模式是提高肿瘤患者生存率的一项关键措施。
三大建议探索乳腺癌规范化诊疗质控体系
耿翠芝教授：近年来，乳腺癌的发病率呈上升态势，并且发病年龄比较年轻，相对于美国，国内乳腺癌的发病年龄整体要低10岁。而对于如此年轻的发病人群，势必影响国民经济建设及总体生存率，因而建立乳腺癌规范诊疗体系非常重要。规范体系建设，我有如下三点建议：
第一，确定乳腺癌诊疗指南或规范。乳腺癌有众多诊疗指南，例如每年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南均会进行多版更新，基于临床医学证据的指南规范对提高癌症诊断率和治疗预后具有重大意义。中国应制定适合中国人群的诊疗指南，例如中国抗癌协会乳腺癌专委会制定的指南、中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南等，都考虑到了地区差异性和药物可及性，同时遵循循证医学证据，更贴近中国临床现状。指南制定后的规范宣讲，同样很重要，这使得规范能够深入到每一个诊治医生的工作中，使得基层医院与上级医院诊疗同质化，也使得患者的诊疗同质化。
第二，中国乳腺癌的诊治一定要考虑到中国人群的特点。以乳腺癌筛查为例，美国白种人的乳房发育和中国人群明显不一样，钼靶X线适用于美国女性乳房的筛查，但对中国人群并不适用。针对中国人群的乳腺特点，超声筛查在中国人群中更为常用。又如美国NCCN指南中的药物推荐，在对中国人群进行应用时，需要考虑药物可及性，患者经济状况能否承担，标准治疗方案患者能否耐受等情况。中国乳腺癌的诊疗应更适用于中国的临床。
第三，重视乳腺癌的分级诊疗和管理，提高乳腺癌患者生存率。国内医疗资源并不充足，可通过区域范围内的实现医疗共享，通过建设区域联盟、医联体或医共体，以及远程会诊等手段，使得乳腺癌患者能够在家门口就能享受同质化的诊断，得到最大的获益。当然，乳腺癌的治疗应该到专科医院进行。未来，对于乳腺癌诊疗的质控更进一步规范，以做得更好。
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