受新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情影响，2020年美国临床肿瘤大会（ASCO）于5月29日-6月2日通过虚拟网络大会的形式举行。多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第二大恶性肿瘤，近年来发病率呈逐年升高趋势，复发或耐药（RRMM）患者往往预后较差，如何延长此部分患者的生存期是目前的研究热点。本次ASCO年会期间，MM全新作用机制药物核输出抑制剂selinexor大放异彩，BOSTON等多项重磅研究数据揭晓。SVd方案总有效率高达76%，非常好的部分缓解（VGPR）以上缓解率可达45%，中位PFS为14个月，且可克服高危细胞遗传学，助力RRMM疗效升级。【肿瘤资讯】特邀请中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和上海长征医院傅卫军教授对其进行了精彩解读。
中国医学科学院血液病医院 淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐血带血造血细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国骨髓瘤研究联盟创始人、主席
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
在国内外重要专业杂志上发表论著350余篇，综述100余篇，其中在包括NEJM、Lancet Oncology、JCI、Blood、Leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica等杂志发表论文90余篇，致力多发性骨髓瘤诊疗与研究体系的建立、应用与推广，提出同时靶向骨髓瘤细胞与骨髓微环境的MM治疗策略
海军军医大学长征医院血液科主任
亚洲骨髓瘤工作组成员
全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任
中华医学会上海血液分会委员
中国医师协会上海血液学分会委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
全军血液学专业委员会委员
上海免疫学会血液免疫专业委员会委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会
《中国内科学年鉴》血液学专业编委
Selinexor全新作用机制，克服多药耐药，多项研究ASCO大放异彩
邱录贵教授：Selinexor作为“first-in-class”药物，是全球首个用于临床的核蛋白输出抑制剂。2019年7月，基于II期STORM临床研究中selinexor联合低剂量地塞米松治疗五药难治RRMM的研究数据，美国食品药品监督管理局（FDA）批准selinexor用于RRMM的治疗。五药难治指对包括两种蛋白酶体抑制剂（硼替佐米和卡非佐米）、两种免疫调节剂（来那度胺和泊马度胺）以及CD38单抗在内的目前用于MM治疗的五种药物都耐药。STORM临床研究中selinexor联合地塞米松对上述重度治疗后的MM患者的疗效令人鼓舞，总有效率（ORR）为26%。
本次ASCO会议上，selinexor在MM治疗领域有三项临床试验做了最新报道，第一个研究是III期BOSTON临床研究，入组患者为接受过1～3次既往治疗的复发难治MM；第二个研究是selinexor联合daratumumab（简称dara单抗）和低剂量地塞米松在复发以及对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂耐药MM中的Ib/II期临床研究；第三个研究是selinexor联合卡非佐米和低剂量地塞米松的SKd方案在RRMM中的研究。其中，最主要的是BOSTON研究，selinexor联合硼替佐米和低剂量地塞米松，对比标准硼替佐米联合低剂量地塞米松的Vd方案，治疗RRMM患者。该方案中selinexor 100mg每周一次，硼替佐米从一周两次改为一周一次，以及每周40mg的低剂量地塞米松。临床前研究显示，selinexor与硼替佐米有非常好的协同作用，因此将硼替佐米由标准两周一次改为一周一次，减少两药联合产生附加毒副反应的同时，同样可以取得很好的疗效；标准Vd方案中硼替佐米仍每周给药两次。BOSTON研究目的是评估selinexor联合硼替佐米和低剂量地塞米松的SVd方案在既往接受过一至三次治疗RRMM患者中的疗效和安全性，研究主要终点为无进展生存（PFS）。BOSTON研究取得了非常好的阳性结果，SVd方案的ORR高达76%，接近20%的患者达到了完全缓解（CR），45%的患者达到了VGPR以上缓解。从近期治疗反应来看，MM二线以上治疗能够达到上述缓解深度的方案仍不多见。
傅卫军教授：BOSTON研究是一项大型、国际多中心的随机对照研究，入组人群是既往接受过一至三次治疗的RRMM患者，比较selinexor联合硼替佐米和地塞米松方案与硼替佐米联合地塞米松方案的有效性和安全性。selinexor是一种新型作用机制药物，是全球首个用于临床的核输出蛋白抑制剂。2019年7月，美国FDA基于selinexor前期临床数据即STORM研究批准其用于RRMM的治疗。STORM研究中selinexor联合低剂量地塞米松治疗五药耐药（即对临床常用的两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂以及CD38单抗耐药）的RRMM患者。该研究成功地达到了主要研究终点，从而确立了selinexor在后线RRMM患者治疗中的地位，成为RRMM患者的治疗选择。
BOSTON研究：SVd方案治疗RRMM，ORR高达76%，长持续、深缓解，降低30%进展风险
邱录贵教授：BOSTON研究是一项III期前瞻性的随机对照研究，入组患者是既往接受过一至三线治疗的RRMM患者，对照方案是Vd方案，即硼替佐米联合地塞米松方案，入组患者中应该排除了对硼替佐米耐药患者。试验组采用selinexor联合Vd方案，即SVd方案。此前的临床前研究显示，selinexor与硼替佐米有非常好的协调作用，因此，为了降低两药联合的毒副反应，对硼替佐米进行了剂量调整，由每周两次调整为标准的1.3mg/m2，每周一次，地塞米松每周40mg，selinexor 100mg，每周一次。对照组采用标准Vd方案，硼替佐米1.3mg/m2，每周两次。BOSTON的研究目的在于评价SVd方案在RRMM中的疗效和安全性，研究主要终点是PFS。
ASCO会议上公布的疗效可以分成两部分：一是近期治疗反应，二是生存情况。从近期治疗反应来看，SVd方案的ORR高达76%，特别值得欣喜的是SVd深度缓解率高，VGPR以上缓解率高达45%，CR率达17%。结合既往研究，对于RRMM，通常ORR在50%以上就是相当不错的疗效。因此，SVd方案的疗效与CASTOR临床试验中的DVd方案，即dara单抗联合Vd方案所达到的疗效大致相当。
从PFS来看，本次ASCO公布的结果中，试验组SVd方案患者的中位PFS长达14个月，对照组Vd方案的中位PFS是9.5个月，Vd方案加上selinexor将PFS延长了近5个月，将疾病进展风险降低了30%。另一方面，有治疗反应患者的疗效反应持续时间也相当不错，中位缓解持续时间（DOR）长达20个月。
总体来说，BOSTON研究结果相当令人鼓舞，SVd方案为RRMM患者提供了非常好的一个选择。从亚组分析来看，在65岁以上的老年患者、伴del(17p)在内的高危遗传学患者、中度肾功能不全患者以及既往接受过硼替佐米或来那度胺治疗患者，SVd方案组的ORR和PFS均明显优于Vd组。
傅卫军教授：BOSTON研究是一项大型国际多中心的III期随机对照研究，全球超过150个中心参与。入组患者是既往接受过一至三线治疗的RRMM患者，随机分配至两组：一组采用selinexor联合硼替佐米和地塞米松方案，另一组采用硼替佐米联合地塞米松方案。治疗组SVd组中selinexor的剂量与STORM研究中有所差别，为每周一次，100mg；硼替佐米是每周一次，1.3mg/m2，皮下注射；而Vd组中硼替佐米是每周两次，1.3mg/m2，皮下注射，联合标准剂量的地塞米松。因此，从研究治疗的前8个周期来看，治疗组硼替佐米使用剂量减少了40%，地塞米松使用剂量也减少了25%。在减低剂量的情况下，BOSTON研究的主要研究终点仍是PFS，关键次要研究终点包括ORR率等。
BOSTON研究达到了主要研究终点。从PFS来看，治疗组SVd组的PFS要显著优于对照组Vd组，两组中位PFS分别为13.93个月和9.46个月，SVd组中位PFS延长了4.47个月。从缓解率来看，治疗组的ORR为76.4%，对照组为62.3%；治疗组的CR率或严格意义上的完全缓解（sCR）率显著高于对照组，分别为16.9%和10.6%；治疗组的VGPR以上缓解率也显著高于对照组，分别为44.6%和32.4%。治疗组的中位DOR长达20.3个月，也显著长于对照组的12.9个月。
亚组分析显示，SVd组在关键的一些亚组人群中也显示出更好的PFS和ORR优势。在65岁以上老年患者、虚弱的患者、高危细胞遗传学异常患者如del(17p)或者中度肾功能不全的患者以及曾经接受过硼替佐米或来那度胺治疗的患者中，SVd组对比Vd组的优势仍较明显。
从总生存（OS）来看，Vd组的中位OS为个月，SVd组的中位OS未达到，后续将进一步随访OS数据。目前可以看到SVd组死亡患者人数更少，为47例，Vd组为62例，显示OS有获益的趋势。
BOSTON研究：SVd方案治疗RRMM，安全性良好
邱录贵教授：从安全性上看，SVd方案的不良反应大体可控，患者可耐受。安全性事件的整体发生率与DVd方案相近。最常见的3级血液学毒性是血小板减少和贫血，非血液学毒性主要包括胃肠道反应，如恶心、食欲减退和疲乏。与对照组标准Vd方案相比，由于试验组中硼替佐米改为每周1次，外周神经炎发生率明显降低，SVd组外周神经炎发生率为32.3%，对照组为47.1%。总体来看，BOSTON临床研究证实了SVd方案用于治疗硼替佐米不耐药的RRMM患者具有卓越疗效，同时安全性可以。
傅卫军教授：总体而言，BOSTON研究中SVd的安全性要优于STORM研究中Sd在末线RRMM患者中的安全性。最主要的原因在于以下几点：1. BOSTON研究中患者的一般状况相对更好；2. BOSTON研究中，selinexor的剂量减少到了100mg，每周1次，尽管联合了Vd，仍然安全、可耐受。常见的不良反应与之前的STORM研究报道一致，同时在治疗过程中出现了毒副反应，通过剂量调整或支持治疗都能够得到很好的管理。常见的一些非血液学毒性主要包括恶心，发生率为50%；疲乏发生率为42%；另外35%的患者有食欲减退；32%的患者有腹泻，但这些副作用主要是1～2级。3～4级血液学毒性主要是血小板减少，发生率为40%；贫血发生率为16%，可通过成分输血或对症处理解决。此外，使用硼替佐米时，我们关注的周围神经炎发生率在SVd组要显著低于Vd组，分别为32.3%和47.1%，这表明通过Vd剂量调整，患者周围神经病变能够进一步减轻，并且不影响整体疗效。SVd组的平均治疗周期为10个月，由于毒副反应终止治疗的患者比例为17%，对照组Vd组为11%。
Selinexor全新作用机制，联合方案为RRMM带来无限生机
邱录贵教授：Selinexor是一个全新作用机制的药物，前期临床研究包括体外实验和体内动物实验都证明了selinexor与现有的各种类型抗MM药物都具有比较好的协同作用，包括硼替佐米、免疫调节剂来那度胺、泊马度胺、沙利度胺等。与蛋白酶体抑制剂的协同作用，除了硼替佐米之外，selinexor与卡非佐米也有很好的协同作用，此外，体外试验与体内动物试验证实selinexor与dara单抗也有很好的协同作用。
本次ASCO会议上报道了两项比较早期的临床研究，其中一个是应用selinexor联合dara单抗和小剂量地塞米松（SDd方案）治疗对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂耐药的RRMM，这类患者临床选择余地较小，通常单用dara效果不理想，大概只有1/3患者有效。因此，开展了SDd单臂临床研究，用法是selinexor 100mg，每周1次，dara单抗16mg/kg，地塞米松40mg每周。本次报道入组了32例患者，基本对免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂都耐药。ORR接近70%，VGPR以上缓解率高达34%，总体疗效很好，中位PFS达到12.5个月。安全性方面，总体可控、可耐受。常见的3级以上不良时间主要是血液学毒性，最常见的依次为血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。非血液学毒性包括胃肠道反应、疲乏无力、厌食、食欲减退造成的低钠血症。总体而言，未来值得进一步扩大样本量进行II期甚至III期临床研究。
另外一个研究探讨了selinexor联合卡非佐米和低剂量地塞米松（SKd方案）的疗效，该研究也是单臂Ib/II期临床研究。本次报道了24例患者的初步结果，与SDd方案相比，selinexor减量至每周80mg，主要原因是卡非佐米相对血液学毒性更明显；卡非佐米的用法是56mg/m2，每周1次；地塞米松20mg，每周两次。入组患者为既往接受过三线或三线以上治疗，几乎都接受过硼替佐米、来那度胺、泊马度胺的治疗，超过1／2的患者接受过dara单抗治疗。结果显示该方案的疗效相当不错，ORR高达71%，几乎与SVd方案接近，17%的患者达CR，33%的患者达VGPR。安全性方面，SKd方案与SDd方案大致相当，比较常见的血液学毒性仍然是血小板减少、贫血和中性粒细胞减少，疲乏也是比较常见的一个副作用。该研究显示，selinexor联合卡非佐米与地塞米松的SKd方案对于RRMM，尤其是三线和三线以上反复治疗过的患者，即“heavy-treated”的患者，也能取得了很好的疗效，安全性可耐受。
综合来说，selinexor是MM领域全新抗肿瘤作用机制药物。目前而言，除了已经获批的selinexor联合低剂量地塞米松的方案之外，更多药物联合的三药方案也都取得了显著疗效，同时安全可控。这些研究结果为将来更大规模的临床试验和方案探索提供了更坚实的基础，也为RRMM患者带来了更多的选择和希望。
傅卫军教授：Selinexor是一个全新作用机制的药物，使既往药物耐药的患者又有了一个新的选择。BOSTON研究在非常严格的设计下证实了selinexor用于MM二线或三线治疗的价值。总之，selinexor将为中国MM患者，尤其是RRMM患者，带来新的选择、新的生机。
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