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【CDK4/6i学院】李南林教授:CDK4/6抑制剂的前世、今生、来生

2020年06月11日

对于激素受体阳性乳腺癌患者,靶向治疗CDK4/6抑制剂的出现改变了这类患者的临床实践。尤其随着近年来各项临床研究的推进,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的方案能够给患者带来无进展生存、总生存等切实获益。CDK4/6抑制剂从哪里来?为什么有这样好的疗效?又将怎样进一步改变激素受体阳性乳腺癌患者的治疗效果?本期特邀空军军医大学西京医院的李南林教授为您细数CDK4/6抑制剂的前世、今生、来生。

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早在30余年前,细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)的生物学概念已经被发现,而基于相关发现,2001年的诺贝尔生理学或医学奖授予了三位科学家。李南林教授介绍到,细胞周期受到严密的调控,尤其G1-S期是非常关键的限制点。乳腺癌细胞中,Cyclin D1过表达,使得肿瘤细胞CDK4/6高活性,促使Rb磷酸化,最终导致肿瘤增殖和生长。随着人们对CDK研究的深入,靶向CDK4/6抑制剂经历了多代的研究,终于在临床上进行了应用。

随后,李南林教授着重介绍了目前临床应用广泛的第三代CDK4/6抑制剂相关临床研究,自从2007年Richard S. Finn教授和Dennis J Slamon教授合作,开展了临床前研究,发现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗具有协同作用,开启了CDK4/6抑制的临床研发历程。随后PALOMA系列、MONALEESA系列、MONARCH系列等多项研究相继公布临床试验结果,显著改变了激素受体阳性晚期乳腺癌患者的临床实践。

李教授在总结中提到,CDK4/6抑制剂的前世,是找到了激素受体阳性HER2阴性这样一类作用显著的患者人群;今生,随着各类研究的进展,CDK4/6抑制剂在这类人群的一线、二线或后线联合内分泌治疗中发挥令人满意的临床疗效;来世,CDK4/6抑制剂还将继续探索,比如与抗HER2药物、化疗药物的联合。

李教授解答热点问题

【问题1】HR+晚期乳腺癌一线治疗选择选用CDK4/6抑制剂+AI与CDK4/6抑制剂+氟维司群疗效是否有所差异,临床中如何选择?

李南林教授:根据现有的临床研究数据,CDK4/6抑制剂+AI用于HR+/HER2-的晚期乳腺癌一线治疗数据更多,而CDK4/6抑制剂+氟维司群用于二线治疗的数据更多。尽管NCCN指南将CDK4/6抑制剂+AI与CDK4/6抑制剂+氟维司群均推荐为一线治疗,但就循证医学的角度而言,临床中更倾向于CDK4/6抑制剂+AI。而从临床获益的角度而言,FALCON研究证实晚期未经内分泌治疗的患者,氟维司群较第三代AI延长了无疾病进展时间,但是FALCON研究与其他CDK4/6抑制剂联合治疗研究入组的人群不同。CDK4/6抑制剂联合治疗研究纳入的人群多为既往接受过内分泌治疗耐药的患者。因此临床上不能根据主观判断去评估两者,应该根据患者的实际情况,综合分析。另外,相对于AI每日服药,氟维司群只需每月注射一次,其便捷性更好。

【问题2】研究显示哌柏西利的主要不良反应是骨髓抑制,临床中应该如何管理,能否使用长效升白针?

李南林教授:目前,三款CDK4/6抑制剂均可引起骨髓抑制的不良反应。其中哌柏西利、ribociclib更为明显,而abemaciclib以腹泻更为严重。但CDK4/6抑制剂引起的骨髓抑制与化疗不同,其造成的中性粒细胞减少和白细胞减少的发生时间短暂且可逆。以哌柏西利为例,通常使用1个周期后患者的骨髓抑制情况将逐渐缓解。所以,临床中不建议使用长效升白针。

【问题3】若使用CDK4/6抑制剂耐药后,后续治疗目前可选的方案是什么?CDK4/6抑制剂能否跨线使用?

李南林教授:目前,随着CDK4/6抑制剂的广泛应用,其耐药问题将会日益凸显。在本次讲课中也谈及CDK4/6抑制剂的耐药机制囊括3个方面——靶点超活化、旁路机制和靶点丢失。其后续治疗选择可针对不同的耐药机制选择不同的治疗策略,但目前耐药后的许多药物尚处于研发和临床试验阶段。因此现有阶段临床可采取的策略有依维莫司联合依西美坦、换用其他CDK4/6抑制剂或者化疗。

【问题4】根据最新指南推荐HR+晚期乳腺癌患者一线治疗首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗,那么针对内脏转移危象的患者能否使用?

李南林教授:目前乳腺癌诊疗建议HR+/HER2-晚期乳腺癌患者以内分泌联合CDK4/6抑制剂为首选。若患者存在内脏转移也可使用此联合方案。但若患者存在内脏危象,即不仅是存在内脏转移,还意味着重要脏器损伤,这时需要临床起效更加迅速的治疗策略。特别是在进展期间可能无法接受其他治疗方法的情况下,首选化疗。


责任编辑:肿瘤资讯-Ervin
排版编辑:肿瘤资讯-细胞田