单位：中国医学科学院血液病医院
BCMA主要在终末分化B细胞的表面表达，多发性骨髓瘤（MM）细胞表面广泛表达BCMA，且可溶性BCMA水平与MM的疾病进展相关。第25届EHA会议上，关于BCMA靶向治疗MM的报道如雨后春笋、成果卓著，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR T）、双特异性抗体（BiTE）和抗体药物偶联物（ADC）。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院安刚教授对其中3篇口头报告做简要介绍，并结合其他重要的壁报进行评述，展望BCMA靶向治疗的发展前景。
中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员；
中国抗癌协会青年理事；
中国抗癌协会血液病转化委员会委员；
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书；
中国抗癌协会血液肿瘤委员会秘书；
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会；
天津市遗传咨询委员会委员
Oral S209 IDE-CEL（BB2121）CAR-T治疗RRMM：KarMMa 2期临床试验结果
研究背景：多药耐药（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单抗）的RRMM患者预后不佳。IDE-CEL（BB2121）是一种靶向BCMA的CAR-T细胞产品，在1期临床试验中显示出较好的耐受性和有效性（N Engl J Med. 2019;380:1726-1737）。
研究目的：报道KarMMa2期关键性临床试验结果。
研究方法：入组接受过至少3线治疗的RRMM患者（包括一种免疫调节剂、一种蛋白酶体抑制剂和一种CD38单抗）。淋巴细胞清除方案：环磷酰胺 300mg/m2+氟达拉滨 30mg/m2 ×3天，CAR T细胞目标治疗量150-450×106。主要研究终点为总反应率（ORR），次要研究终点为完全缓解率（CR）、反应持续时间（DOR）和无进展生存（PFS）。
研究结果：入组140例患者，其中128例最终接受了IDE-CEL治疗。患者中位年龄为61岁，中位治疗线数为6线，其中五药耐药者占84％，三药耐药者占26％。55例患者由于死亡或疾病进展退出研究。总体ORR为73％，随剂量递增ORR进一步升高，在450×106治疗组为81％。总体CR率为31％。中位PFS为8.6个月，450×106组患者中位PFS为11.3个月。最常见的不良反应（AE）是血细胞减少症（97％），细胞因子释放综合征（CRS; 84％）和感染（69％）。CRS主要为1-2级。神经毒性反应（NE）发生率为18％。出现4例与IDE-CEL相关的5级AE，分别是支气管肺曲霉病、肺炎、巨细胞病毒性肺炎、胃肠道出血和CRS。CAR T细胞达峰时间为第11天，扩增指数（AUC0-28天，Cmax）随剂量增加而增加。在输注后的6个月和12个月时，分别在59％和36％的患者中检测到CAR T细胞。
KarMMa临床试验结论： IDE-CEL可诱导多线治疗后的RRMM患者产生深度、可持续的治疗反应，有效性及安全性评测支持1期临床试验结论。
关键词：CAR T；骨髓瘤；难治性；复发性
Oral S206: 人源化BCMA x CD3双特异性抗体治疗RRMM：Teclistamab 1期临床试验结果
研究背景：Teclistamab是一种人源化的BCMA x CD3双特异性抗体，通过将CD3+T细胞再定位至表达BCMA的MM细胞，从而诱导T细胞介导的细胞毒性作用。
研究目的：评价Teclistamab在RRMM患者中的安全性和有效性。
研究方法：该研究包括剂量爬坡和扩展阶段。剂量爬坡阶段的主要研究目的是确定扩展阶段的推荐剂量。
研究结果：研究共入组66例患者，中位治疗线数为6线，三药耐药者占83％，五药耐药者占38％。Teclistamab剂量爬坡范围为0.3～270 µg/kg。最常见的治疗相关AE是CRS（56％），中性粒细胞减少症（26％）和贫血（23％）。所有CRS均为1-2级，且基本仅限于首剂。输注反应、治疗相关NE及感染相关AE的发生率分别为9%、8%和61%。剂量限制性AE有：4级谵妄（16天后消退）和4级血小板减少症（1天后消退）。≥3级治疗相关AE发生率为36%。PK研究显示，最小药效学剂量（出现T细胞再分布和活化）为9.6 µg/kg，最小反应剂量（患者出现治疗反应）为38.4µg/kg。总体ORR为38％，在最高剂量下，ORR为78％。2例患者达MRD阴性（10-6），DOR超过12个月。
研究结论：Teclistamab在探索剂量下安全性良好。晚期RRMM患者最高剂量治疗的ORR为78％，支持扩大队列研究。
关键词：B细胞成熟抗原、多发性骨髓瘤、复发难治
Oral S205：人源化2+1 BCMA x CD3双特异性抗体CC-93269治疗RRMM：1期临床试验中期结果
研究背景：CC-93269是一种人源化的具有不对称Fab段的IgG1衔接蛋白，Fc段以2 + 1的形式分别与二价BCMA和单价CD3ε结合。
研究目的：评价CC-93269的安全性和耐受性，明确最大耐受剂量（MTD），非耐受剂量（NTD）以及2期临床试验推荐剂量（RP2D）。
研究方法：剂量爬坡试验：每28天为一个周期，第1-3周期的第1、8、15和22天、第4-6周期的第1天和第15天、以及第7及以后周期的第1天，均在2个小时内静脉注射CC-93269。第1阶段，CC‑93269以固定剂量给药；第2阶段，患者在第1周期的第1天接受固定的剂量、第1周期的第8天接受扩大剂量。
研究结果：共入组30例患者，中位治疗线数为5线，其中包括自体干细胞移植（77％），异体造血干细胞移植（10％），来那度胺（100％），泊马度胺（87％），硼替佐米（ 100％），卡非佐米（77％）和达雷木单抗（93％）。
CC-93269剂量范围为0.15～10mg；中位疗程数为3.5（1～12）个。3级及以上治疗相关AE发生率为73％，CRS的发生率为77％，其中大多数患者为1～2级，且多数发生于前两次输注过程中（81％，30/37）。
总体ORR为43％，sCR/CR率为17%。接受最大剂量治疗的9例患者中，ORR为89％，sCR/CR率为43%。13例患者在第4周期前达到Euroflow定义的MRD阴性（≤1/ 10-5）。中位反应时间为4.1周，11例正在接受治疗的患者反应时间为5.3-40.6周。 NTD、MTD和RP2D尚未达到。
研究结果：CC-93269在多线治疗后的RRMM患者中安全性可控，疗效可期。本研究将继续招募扩大剂量治疗组患者。
关键词：单抗、免疫治疗、多发性骨髓瘤
EP1048、EP955 DREAMM-2、DREAMM-4临床试验结果
研究背景：Belantamab mafodotin（belamaf）是一种人源的、岩藻糖基化改造的抗BCMA IgG1蛋白，通过抗蛋白酶体裂解的铰链与微管蛋白修饰剂MMAF偶联形成的ADC药物。药物结合MM细胞表面的BCMA抗原后，迅速被细胞内化，在溶酶体中被降解，释放出MMAF发挥作用。DREAMM-2是一项开放、双臂、随机的2期临床试验，2.5 mg/kg剂量组患者的ORR为31%，3.4 mg/kg剂量组ORR为34%，主要的AE为角膜病变（27%，21%），血小板减少（20%，33%）和贫血（20%，25%）。两个剂量组患者SAE发生率分别为40%，47%（Lancet Oncol.2020）。药物剂型为冷冻液体剂。另一方面，MM患者PD-1/PD-L1调节失衡，免疫监视功能受损，PD-1抑制剂能否促进belamaf诱导的免疫性细胞死亡有待研究。
研究目的：DREAMM-2：比较冻干粉剂与冷冻液体剂belamaf的效果；DREAMM-4：开放、单臂、1/2期临床试验，评价belamaf联合Pembrolizumab治疗RRMM的安全性及有效性。
研究结果：
DREAMM-2：入组25例患者，中位治疗线数为5线，ORR为52%，中位DOR和OS皆未达到，中位PFS为5.7个月。发生率前三位的AE为角膜病变（92%）、血小板减少（42%）和疲乏（42%）。PK证实冷冻液体剂与冻干粉剂药代动力学相当。
DREAMM-4：belamaf 2.5 mg/kg + Pem组入组患者6例，ORR为67%，3-4级角膜病变见于2例患者，SAE见于3例患者，其中1例与治疗相关。belamaf 3.4 mg/kg + Pem组患者7例，ORR为14%，SAE见于3例患者，均与治疗相关。两组都未见5级AE。
研究结论：
DREAMM-2：冻干belamaf在多线治疗的RRMM患者中安全有效，与冷冻液体剂型belamaf具有可比性。
DREAMM-4：Belamaf联合Pembrolizumab在RRMM中有效、安全性可控。角膜上皮改变是最常见的AE，与剂量呈相关性。
EP926 JNJ-4528 BCMA CAR T治疗RRMM：CARTITUDE-1研究最新结果
该研究是一项正在进行的开放、多中心1b/2期临床试验，旨在评价JNJ-4528在RRMM中的安全性及有效性，相关结果已由强生旗下杨森制药公布。1b期试验入组29例患者，总体ORR为100%，6个月PFS率为93%。最常见的AE是中性粒细胞减少（100%）和CRS（93%），1例患者存在≥3级AE。JNJ-4582治疗反应迅速、深度且持久。
EP927 ORVA-CEL治疗RRMM：EVOLVE 2期临床试验更新
ORVA-CEL是一种纯化CD4、CD8 T细胞的CAR-T产品，EVOLVE临床试验旨在评价ORVA-CEL在RRMM中的有效性及安全性。1期临床试验已在2018年ASH会议上公布(Mailankody ASH 2018 #957)。
该研究中，ORVA-CEL研究剂量为300、450、600 x 106/kg，研究对象为至少接受过3线治疗的RRMM患者，69%的患者为R-ISS 2/3期。总体ORR为91%，CR/sCR率为39%。300 x 106/kg组出现1例3级NE，450 x 106/kg组出现1例4级中性粒细胞减少。3级及以上CRS发生率为2%。ORVA-CEL治疗多线治疗失败的RRMM患者安全性可控，有效性显著。
EP1477 全人源化BCMA CAR T细胞CT103A治疗RRMM
该研究是一项针对RRMM的1期剂量爬坡临床试验。CT103A靶向BCMA分子，包括全人源化scFv段、CD8a铰链区、4-1BB共刺激因子和CD3z活化结构域。试验按照3+3原则设计，剂量梯度为1、3、6 x 106/kg。
试验入组17例患者，客观ORR为100%，CR/sCR率为70.6%。94.4%的患者出现CRS（1-2级10例，3级6例，4级1例）。6 x 106/kg剂量组出现1例4级CRS，考虑为剂量限制性AE，输注后第19天该患者死于肺部感染。所有剂量组未见NE。外周血CAR T细胞峰值和持续时间在1、3 x 106/kg剂量组无显著差异。
CT103A在多线治疗RRMM患者中体现出显著的安全性及有效性优势。安全有效的剂量范围为1～3 x 106/kg。
作者：李春蕊、周剑峰等
EP935 一线ASCT联合抗CD19、抗BCMA CAR T治疗在HRMM中的有效性及安全性
该研究旨在对比一线ASCT联合抗CD19、抗BCMA CAR T治疗和单独ASCT在高危MM患者（HRMM）中的有效性及安全性。HRMM定义为R-ISS 3期、IgD/IgE型、髓外病变或4周期三药诱导治疗后未达VGPR及以上疗效。移植14-20天开始输注CAR-T：CAR T-19（1 x 107/kg，d0），CAR T-BCMA（40%，d1；60%，d2）。
CAR T+ASCT组患者15例，单独ASCT组患者11例，CAR T+ASCT组ORR为100%，最佳反应的sCR率为86.7%，CR率为6.7%，VGPR率为6.7%。21个月CAR T+ASCT组和单独ASCT组的MRD阴性率分别为87.5%和22.2%（p＜0.05），PFS率分别为73%和55%（p＜0.05），OS率分别为100%和61%（p＜0.05）。
ASCT联合CAR T-19、CAR T-BCMA治疗在HRMM中安全有效，较单独ASCT可显著延长患者生存。
作者：吴德沛、傅琤琤等
综上，目前靶向BCMA的治疗策略主要有3类，分别是嵌合抗原受体T细胞治疗、抗体药物偶联物和BCMA、CD3双特异性抗体，在中位接受过5线治疗的RRMM患者（绝大多数研究中患者对末次治疗耐药）中取得了较好的疗效，3类治疗的总体ORR分别为91-100%、52%和38%-78%。其中，双特异性抗体的有效率较低，仍需寻找最佳药物剂量；抗体药物偶联物的问题在于常见角膜相关不良反应，常导致延迟或减量给药。三者中CAR T-BCMA疗效最佳，且部分患者可获得长期深度缓解。几乎所有患者都会出现细胞因子释放综合征，应用激素或IL-6抗体可有效控制症状。ASCT后联合CAR T治疗可有效减少细胞因子释放综合征的发生，较单纯一线ASCT可延长患者生存。鉴于CAR T-BCMA治疗存在脱靶和复发的潜在风险，我们仍需进一步探索提示治疗失败的高危因素、研发BCMA调节剂以应对挑战。
摘要内容整理自2020EHA官网
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