肿瘤界年度盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2020年5月29日~6月2日在线上举行。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域内，靶向治疗作为一贯的研究热点，关注度不减。靶向治疗领域中除了常见的EGFR、ALK等基因突变，一些少见突变如MET突变/扩增、EGFR 20外显子插入突变、HER2突变、RET融合等方面的进展同样精彩纷呈，【肿瘤资讯】为您整理报道，上篇带来MET与EGFR 20外显子插入突变的研究进展盘点。
ASCO首次为MET突变设立临床科学研讨会专场，研究进展引人关注
MET突变可以称之为今年ASCO少见突变靶向治疗领域中数据最亮眼的一部分，ASCO临床科学研讨会专场——MET Mutations: The Meat of the Matter，以及多项研究报道将目光聚焦MET突变，研究不仅涉及突变患者的基因特征和靶向药物的耐药机制探索，治疗药物的数据公布也非常令人瞩目。
中国原创MET抑制剂，治疗MET 14外显子跳跃突变肺肉瘤样癌及其他NSCLC疗效惊人（摘要号：9519）
Phase II study of savolitinib in patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 skipping mutations (METex14+).
中国自主原创的选择性MET抑制剂沃利替尼，治疗携带MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的Ⅱ期研究光彩夺目，关注度丝毫不亚于进口MET抑制剂。该研究结果由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授进行报告。
这项多中心、多队列、单臂Ⅱ期研究，纳入70例患者接受沃利替尼每日口服治疗（体重≥50kg者口服600mg，体重＜50kg者口服400mg）直至疾病进展或毒性不可耐受。主要研究终点是独立委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、起效时间（TTR）、无进展生存（PFS）、6个月PFS率、总生存时间（OS）、安全性和耐受性。值得注意的是，入组患者中高达60.0%的患者为经治患者，35.7%的患者为肺肉瘤样癌（PSC），24.3%的患者为合并脑转移。61例患者经过IRC评估疗效，ORR为49.2%，DCR为93.4%，DoR还未达到。根据病理亚型的亚组分析结果显示，除PSC外NSCLC（41/61）患者的ORR为48.8%，DCR为95.1%，DoR达到9.6个月，中位PFS达到9.7个月。其中，经治患者的比例较高，占2/3（30/45），脑转移比例达31%（14/45），即使如此，沃利替尼对于NSCLC患者不但表现出了非常可观的疗效，对于恶性程度较高的PSC和脑转移患者疗效甚至优于进口MET抑制剂。
根据治疗线数的亚组分析结果显示，未经治患者的ORR达到54.2%，DCR达到95.8%，DoR为6.8个月；经治患者的ORR达到46.0%，DCR达到91.9%，DoR尚未达到。经治与未经治患者的ORR和DCR较为相近。可能由于初治患者中接近一半（13/28）的患者是PSC患者，缩短了中位PFS至5.6个月，而经治患者中PSC比例为29%（12/42）相比更加均衡，在接受了化疗/免疫/靶向等多线治疗后的经治患者中位PFS达到了惊人的13.8个月。
安全性方面，沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，绝大多数（57.2%）的治疗相关不良反应（TRAE）为1~2级，无间质性肺疾病发生。
该研究在包含了高比例的经治、脑转移、PSC等预后不良的患者后，沃利替尼依旧显示出卓越的抗肿瘤活性，DCR达到93.4%，DoR尚未达到，且药物安全性和耐受性良好，导致停药的TRAE发生率只有14.3%。期待中国原创药物沃利替尼能够推动MET 14外显子跳跃突变患者的临床实践进展，为更多患者带来希望。
表1. 三种ⅠB类MET抑制剂治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC研究数据汇总
GEOMETRY mono-1研究队列1a和队列5a结果公布，Capmatinib治疗高水平MET扩增有效（摘要号：9509）
Capmatinib in patients with high-level MET-amplified advanced non–small cell lung cancer (NSCLC): results from the phase 2 GEOMETRY mono-1 study.
本次ASCO报道了Ⅱ期多队列GEOMETRY mono-1研究中，Capmatinib在经治和初治的高水平MET扩增（基因拷贝数[GCN]≥10）NSCLC的疗效和安全性。纳入经治（队列1a，2/3线，n=69）或初治（队列5a，n=15）的、MET GCN≥10且无MET 14外显子跳跃突变的晚期（任何病理类型）NSCLC患者，接受Capmatinib 400mg bid治疗。主要终点是IRC评估的ORR，次要关键终点是IRC评估的DoR，其他还包括DCR、PFS、OS、安全性等。
经IRC评估，队列1a患者的ORR为29.0%，DCR为71.0%，DoR达8.31个月，中位PFS达4.07个月，中位OS达10.61个月；队列5a患者的ORR为40.0%，DCR为66.7%，DoR达7.54个月，中位PFS达4.17个月，中位OS达9.56个月。所有队列患者（n=364）中，最常见的不良事件（AE）是周围性水肿、恶心和呕吐。
研究证实，Capmatinib治疗高水平MET扩增NSCLC患者有效，初治患者的ORR更高。安全性与之前报道一致。
GEOMETRY mono-1研究队列6结果公布，Capmatinib治疗MET 14外显子跳跃突变或高水平MET扩增有效，无空腹限制具改善胃肠道AE趋势（摘要号：9520）
Capmatinib in patients with METex14-mutated or high-level MET-amplified advanced non–small-cell lung cancer (NSCLC): results from cohort 6 of the phase 2 GEOMETRY mono-1 study.
本次ASCO还报道了GEOMETRY mono-1研究中扩展队列6的数据，包括一线治疗失败后高水平MET扩增（GCN≥10，无MET 14外显子跳跃突变）或MET 14外显子跳跃突变（任何MET GCN）的NSCLC患者。
高水平MET扩增（n=3）或MET 14外显子跳跃突变（n=31）患者接受Capmatinib 400mg bid治疗（伴或不伴食物服用），主要终点为ORR，次要终点包括DoR、DCR等。结果显示，MET 14外显子跳跃突变患者的ORR为48.4%，DCR为90.3%，中位DoR达6.93个月，中位PFS达8.11个月（还不成熟）。3例高水平MET扩增患者均为疾病稳定（SD）。
队列6是GEOMETRY mono-1研究中第一个对于给药没有空腹限制的队列，最常见的AE仍为周围性水肿、恶心、乏力、背痛和呕吐。相比空腹服药的患者，队列6患者的全级胃肠道AE得到改善，包括恶心（35.3% vs 46.3%）、呕吐（26.5% vs 29.3%）、食欲下降（11.8% vs 22.5%）、腹泻（5.9% vs 19.9%）。
1387例MET 14外显子跳跃突变患者的特征和潜在的获得性耐药机制揭晓（摘要号：9511）
Characterization of 1,387 NSCLCs with MET exon 14 (METex14) skipping alterations (SA) and potential acquired resistance (AR) mechanisms.
MET 14外显子跳跃突变是NSCLC的驱动癌基因。由于MET 14外显子周围有许多位点可以结合剪接体复合物，很多变异都可以导致基因突变。该研究对1378例MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者进行全面检测，以发现潜在的获得性耐药机制。
研究使用基于杂交捕获的全面基因组测序（CGP）方法分析了60495例NSCLC患者的基因，共发现1387例具有MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者。1387例NSCLC患者中，共检测出1393种MET 14外显子改变，跨越多个功能位点，包括供体区（42%），受体区（4.7%），多嘧啶序列（15%），受体和多嘧啶序列（13%），D1010（23%），Y1003（2.1%）和全外显子缺失（0.3%）。其中6个样本具有2个MET 14外显子跳跃突变。
此外，MET 14外显子跳跃突变NSCLC的肿瘤突变负荷（TMB）显著低于MET 14外显子突变野生型NSCLC（3.6mut/Mb vs 7.0mut/Mb，P＜0.001），而供体区的TMB显著低于受体区、PPT和D1010的TMB。MET 14外显子跳跃突变NSCLC中，PD-L1高表达（≥50%）患者的比例高于野生型（48% vs 29%）。PD-L1阳性率在MET 14外显子跳跃突变各功能位点亚类分布相似。在所有MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中，TMB和PD-L1表达没有相关性（P=0.76）。
样本中，32%合并MDM2扩增，19%合并CDK4扩增，12%存在MET扩增，4.8%合并已知NSCLC共驱动基因，包括KRAS（68%）和EGFR（14%）突变，可能是潜在的获得性耐药机制。36例患者提供了两次可检测标本，22例（61%）患者第二次的标本具有获得性突变，包括9例具有≥1种获得性MET突变和3例获得性MET扩增。其他获得性突变包括EGFR/ERBB2、KRAS、PIK3突变等。明确共突变特征可能对于预测MET抑制剂的疗效至关重要。
EGFR exon20ins：双特异性抗体、TKI加量、新型TKI，您更Pick哪个？
抗EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab（JNJ-61186372）治疗EGFR 20外显子插入（exon20ins）突变NSCLC有效（摘要号：9512）
Amivantamab (JNJ-61186372), an anti-EGFR-MET bispecific antibody, in patients with EGFR exon 20 insertion (exon20ins)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC).
EGFR exon20ins突变NSCLC对EGFR TKI耐药，预后不良。Amivantamab（JNJ-61186372）是一种新型抗EGFR-MET双特异性抗体，可以靶向EGFR和MET突变，对伴EGFR C797S,、T790M、exon20ins和MET扩增等多种突变有效。今年ASCO上报道了Amivantamab治疗exon20ins突变的I期CHRYSALIS研究的初步结果。
50例EGFR exon20ins突变患者接受Amivantamab推荐Ⅱ期剂量1050mg（≥80kg者接受1400mg）治疗。39例患者可评估，中位随访4个月，ORR为36%，DCR为67%，中位DoR为10个月，中位PFS为8.3个月。其中，29例接受过含铂方案化疗（PBCT）的患者，ORR为41%，DCR为72%，中位DoR为7个月，中位PFS为8.6个月。最常见的AE包括皮疹、输液反应和甲沟炎。≥3级AE发生率为36%，6%为严重的TRAE，包括蜂窝性组织炎、间质性肺疾病和肩/胸痛。
Amivantamab对于EGFR exon20ins突变患者具有强力而持久的疗效，且安全性可控。
ECOG-ACRIN 5162：奥希替尼160 mg治疗EGFR exon20ins可行（摘要号：9513）
ECOG-ACRIN 5162: A phase II study of osimertinib 160 mg in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.
EGFR exon20ins突变占EGFR突变NSCLC患者的4%~10%。临床前研究显示，奥希替尼在其安全剂量窗内能够抑制EGFR exon20ins。EA5162研究是一项评估奥希替尼160mg治疗此类患者的单臂Ⅱ期研究。
20例EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者，既往经治中位线数2线，接受奥希替尼160mg qd治疗，研究主要终点为ORR。确认的ORR为24%，DCR为82%，中位PFS为9.6个月。没有5级TRAE发生，1例患者发生4级呼吸衰竭，1例患者因为3级贫血而停药。
总体而言，奥希替尼剂量加倍耐受性良好，治疗EGFR exon20ins具有临床活性。
波奇替尼在部分亚组患者中具有活性且反应持续（摘要号：9514）
Poziotinib shows activity and durability of responses in subgroups of previously treated EGFR exon 20 NSCLC patients.
波奇替尼是一种强力的抗EGFR和HER2 exon20ins突变的TKI。今年ASCO报道了Ⅱ期ZENITH20研究队列1，波奇替尼治疗经治EGFR exon20ins突变NSCLC患者的疗效和安全性。
115例EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者接受波奇替尼16mg qd治疗。主要研究终点为ORR。患者中位接受过二线治疗。中位相对剂量强度是72%，65%患者减量。115例患者的ORR为14.8%，DCR为68.7%，中位DoR达7.4个月，中位PFS达4.2个月。88例可评估患者中，ORR为19.3%，DCR为80.7%，中位DoR达7.4个月，中位PFS达4.1个月。反应主要发生于20外显子M766到D770残基的插入突变（18.2%）。最常见的3级以上AE是皮疹、腹泻、胃炎和甲沟炎，此外，治疗相关肺炎发生率为4%。
研究未达到预设终点，但是大多数患者肿瘤有缩小，反应持续，安全性和其他二代EGFR TKI类似。
2020年ASCO是少见突变NSCLC研究百花齐放，个别药物研究开花结果的一年。纷繁的研究进展中，我们非常欣喜的看到国产药物沃利替尼在其中靓丽的身影。无论是MET、EGFR exon20ins突变，可使用的药物越来越多。相信在不久的未来，这些药物包括已提交国内上市申请的沃利替尼，将为此类患者的临床治疗提供更多选择！下篇，【肿瘤资讯】将为您盘点HER2、RET突变的相关研究进展，敬请关注！
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